Científicos descubren una causa viral de uno de los cánceres más comunes del mundo.
👤 Por Michael Maldonado
El carcinoma escamoso cutáneo (SCC) es uno de los tipos de cáncer de piel más comunes a nivel global, generalmente vinculado a la exposición a la radiación ultravioleta. Sin embargo, la ciencia acaba de dar un giro sorprendente en esta historia. Un estudio publicado en The New England Journal of Medicine revela que, en ciertos casos, este cáncer puede tener una causa viral directa.
Durante años, se pensó que los β-papilomavirus humanos (β-HPV) solo actuaban como “facilitadores” en las primeras etapas de la carcinogénesis cutánea, ayudando a que los daños causados por el sol se acumularan. No se creía que fueran esenciales para mantener el tumor una vez establecido. Esta nueva investigación cambia esa percepción.
El hallazgo se basa en el caso de una paciente con deficiencia en la señalización del receptor de células T (TCR) causada por mutaciones en el gen ZAP70. En este contexto, el virus β1-HPV19 no solo estaba presente, sino integrado en el genoma tumoral y activamente expresando oncogenes.
El SCC cutáneo se produce principalmente por mutaciones en el ADN de los queratinocitos, inducidas por la radiación UV. Estas mutaciones activan oncogenes e inactivan genes supresores de tumores, favoreciendo el crecimiento descontrolado.
Sin embargo, su alta incidencia en pacientes inmunocomprometidos, como receptores de trasplantes de órganos o personas con leucemia linfocítica crónica, indicaba que la inmunidad adaptativa también juega un papel crucial.
Tradicionalmente, se consideraba que los β-HPV eran pasajeros tempranos: participaban en el inicio del proceso cancerígeno, pero desaparecían de la escena en tumores avanzados. El modelo clásico, llamado “golpe y huida” (hit-and-run), sostenía que el virus ayudaba al inicio, pero no era necesario para la persistencia del cáncer.
El estudio rompe este paradigma al demostrar que, en un entorno de respuesta inmune deficiente, un β-HPV puede permanecer activo, integrado en el ADN de las células tumorales y manteniendo su proliferación.
El caso clínico que lo cambió todo
La paciente estudiada, de 34 años, presentaba una historia de enfermedades relacionadas con HPV, incluyendo lesiones benignas y SCC recurrentes en zonas expuestas al sol. Tenía mutaciones en ZAP70, una proteína clave para la señalización del receptor de células T, lo que limitaba la activación y proliferación de linfocitos frente a patógenos virales.
Uno de sus tumores, ubicado en la frente, era particularmente agresivo: medía 5,2 cm, presentaba invasión perineural y vascular, y no respondía a cirugías ni a inmunoterapia con inhibidores de puntos de control.
La sorpresa llegó cuando el análisis molecular mostró que el genoma del tumor contenía secuencias integradas de β1-HPV19 y una alta expresión de sus oncogenes E6 y E7, conocidos por inactivar proteínas supresoras como p53 y Rb. Además, el tumor carecía de mutaciones clásicas asociadas al SCC, y su carga mutacional por daño UV era sorprendentemente baja.
ZAP70 y la defensa antiviral perdida
El gen ZAP70 codifica una tirosina quinasa esencial para que las células T transmitan señales de activación tras reconocer un antígeno. En condiciones normales, esta cascada activa otras proteínas como PLCγ1 y ERK, desencadenando la proliferación de células T y la eliminación de células infectadas o tumorales.
En la paciente, las variantes hipomórficas de ZAP70 permitían el desarrollo parcial de células T, pero con señalización deficiente. Esto redujo drásticamente la capacidad de generar una respuesta efectiva contra el HPV, permitiendo que el virus persistiera y promoviera la oncogénesis.
Según el estudio, esta condición creó el escenario perfecto para que el virus se integrara al ADN de los queratinocitos y mantuviera su actividad oncogénica a largo plazo.
El tratamiento que restauró la inmunidad
Ante la resistencia del tumor a tratamientos convencionales y la confirmación de que el problema era inmunitario, los médicos optaron por un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT) de un donante haploídentico con ZAP70 funcional.
Antes del trasplante, la paciente recibió quimioterapia combinada con cetuximab, 5-fluorouracilo y cisplatino, seguida de profilaxis contra nuevos SCC con capecitabina y nicotinamida. El objetivo era controlar temporalmente el tumor mientras se corregía la deficiencia inmunitaria.
El trasplante fue exitoso: se restauró la señalización del TCR, las células T recuperaron su capacidad de activarse y proliferar, y apareció una robusta respuesta específica contra el HPV19. A los 35 meses de seguimiento, no había signos de recurrencia ni lesiones activas relacionadas con el virus.
¿Qué nos enseña este caso clínico?
Este hallazgo demuestra que, en determinados contextos de inmunidad alterada, un virus que normalmente solo actúa como factor de riesgo temprano puede convertirse en un motor activo del cáncer. En otras palabras, la causa viral de cáncer común como el SCC cutáneo es posible cuando el sistema inmunitario no puede contener la infección.
La integración del genoma viral y la expresión persistente de oncogenes E6/E7 fueron los principales impulsores del tumor en este caso, sustituyendo el patrón habitual de mutaciones inducidas por UV.
Claves para el diagnóstico y tratamiento
Según los autores del estudio, este caso sugiere que en pacientes con SCC recurrentes y agresivos, especialmente si están inmunocomprometidos, vale la pena investigar la presencia y actividad de β-HPV en el tumor.
Esto podría abrir la puerta a estrategias terapéuticas que refuercen la inmunidad antiviral, como vacunas terapéuticas contra HPV, moduladores de la respuesta inmune o tratamientos combinados que ataquen tanto las células tumorales como al virus.
El caso documentado en The New England Journal of Medicine no solo ofrece una cura a una paciente, sino que abre una nueva línea de investigación sobre la relación entre inmunidad, infecciones virales y cánceres cutáneos.
Identificar un virus relacionado con cáncer frecuente en la piel cambia la forma en que entendemos la enfermedad y cómo podríamos prevenirla o tratarla en el futuro. Este descubrimiento refuerza la idea de que, incluso en tumores comúnmente asociados a factores ambientales como el sol, los patógenos pueden desempeñar un papel mucho más activo de lo que se pensaba.
Referencias
Ye, P., Bergerson, J.R.E., Brownell, I., et al. (2025). Resolution of Squamous-Cell Carcinoma by Restoring T-Cell Receptor Signaling. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2502114
