Un nuevo enfoque para atacar tumores y rastrear su propagación.

La propagación de células malignas de un tumor original a otras partes del cuerpo, conocida como metástasis, es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo.

La detección temprana de tumores y metástasis podría mejorar significativamente las tasas de supervivencia del cáncer. Sin embargo, predecir exactamente cuándo se separarán las células cancerosas del tumor original y en qué parte del cuerpo formarán nuevas lesiones, es extremadamente difícil.

Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos métodos para detectar, diagnosticar y tratar tumores, particularmente lesiones y metástasis tempranas.

En un artículo publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, investigadores del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer en el MIT describen un nuevo enfoque para detectar tumores y metástasis.

Los intentos anteriores de centrarse en las células tumorales en sí mismos han resultado infructuosos, ya que la tendencia de las células cancerosas a mutar las convierte en objetivos poco confiables.

En cambio, los investigadores decidieron atacar las estructuras que rodean a las células conocidas como matriz extracelular (ECM), según Richard Hynes, el profesor de investigación de cáncer Daniel K. Ludwig en el MIT. El equipo de investigación también incluyó al autor principal, Noor Jailkhani, postdoctorado en el Laboratorio Hynes en el Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer.

La matriz extracelular , una malla de proteínas que rodean tanto a las células normales como a las cancerosas , es una parte importante del microambiente de las células tumorales. Al proporcionar señales para su crecimiento y supervivencia, la matriz juega un papel importante en el crecimiento y la progresión del tumor.

Cuando los investigadores estudiaron este microentorno, encontraron ciertas proteínas que abundan en las regiones que rodean los tumores y otros sitios de la enfermedad, pero que están ausentes en los tejidos sanos.

Lo que es más, a diferencia de las células tumorales en sí mismas, estas proteínas de la ECM no se mutan a medida que el cáncer progresa, dice Hynes. “Dirigirse a la ECM ofrece una mejor forma de atacar las metástasis que tratar de evitar que las células tumorales se propaguen en primer lugar, porque generalmente ya lo han hecho cuando el paciente entra a la clínica”, dice Hynes.

Los investigadores comenzaron a desarrollar una biblioteca de reactivos inmunes diseñados para atacar específicamente estas proteínas de la ECM, basadas en anticuerpos relativamente pequeños, o “nanobodies”, derivados de alpacas. La idea era que si estos nanocuerpos se pudieran desplegar en un paciente con cáncer, potencialmente se podrían tomar imágenes para revelar la ubicación de las células tumorales, o incluso entregar la carga útil de los medicamentos.

Los investigadores utilizaron nanocuerpos de alpacas porque son más pequeños que los anticuerpos convencionales. Específicamente, a diferencia de los anticuerpos producidos por los sistemas inmunológicos de los humanos y otros animales, que consisten en dos “cadenas de proteínas pesadas” y dos “cadenas ligeras”, los anticuerpos de camélidos como las alpacas contienen solo dos copias de una sola cadena pesada.

Los nanocuerpos derivados de estos anticuerpos de solo cadena pesada comprenden un único dominio de unión mucho más pequeño que los anticuerpos convencionales, dice Hynes.

De esta manera, los nanocuerpos pueden penetrar más profundamente en el tejido humano que los anticuerpos convencionales, y pueden eliminarse de la circulación mucho más rápidamente después del tratamiento.

Para desarrollar los nanocuerpos, el equipo primero inmunizó las alpacas con un cóctel de proteínas de la ECM o con preparaciones enriquecidas con ECM a partir de muestras de pacientes humanos de metástasis de cáncer colorrectal o de mama.

Luego extrajeron el ARN de las células sanguíneas de las alpacas, amplificaron las secuencias codificantes de los nanobodies y generaron bibliotecas a partir de las cuales aislaron nanobodies específicos anti-ECM.

Demostraron la efectividad de la técnica con un nanocuerpo que ataca un fragmento de proteína llamado EIIIB, que prevalece en muchas ECM de tumores.

Cuando inyectaron nanocuerpos unidos a radioisótopos en ratones con cáncer y escanearon los ratones utilizando imágenes de PET / TC no invasivas, una técnica estándar utilizada clínicamente, encontraron que los tumores y las metástasis eran claramente visibles. De esta manera, los nanocuerpos podrían usarse para ayudar a la imagen de tumores y metástasis.

Pero la misma técnica también podría usarse para administrar tratamientos terapéuticos para el tumor o la metástasis, dice Hynes. “Podemos unir casi cualquier cosa que queramos con los nanocuerpos, incluidos los medicamentos, las toxinas o los isótopos de mayor energía”, dice. “Por lo tanto, la imagen es una prueba de concepto y es muy útil, pero más importante es a lo que conduce, que es la capacidad de atacar tumores con agentes terapéuticos”.

La ECM también experimenta cambios de proteínas similares como resultado de otras enfermedades, como trastornos cardiovasculares, inflamatorios y fibróticos. Como resultado, la misma técnica también podría usarse para tratar a las personas con estas enfermedades.

En un reciente artículo de colaboración, también publicado en Actas de la Academia Nacional de Ciencias , los investigadores demostraron la efectividad de la técnica al usarla para desarrollar células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) basadas en nanocuerpos, diseñadas para atacar tumores sólidos.

La terapia con células CAR T ya ha demostrado ser exitosa en el tratamiento de los cánceres de la sangre, pero ha sido menos efectiva en el tratamiento de tumores sólidos.

Al dirigirse a la ECM de las células tumorales , T CAR basado en nanocuerpos células se hicieron concentran en el microentorno de los tumores y se redujeron con éxito su crecimiento.

Los investigadores ahora planean llevar a cabo un trabajo adicional para desarrollar la técnica de nanobody para tratar tumores y metástasis.

Referencia: Proceedings of the National Academy of Sciences. 
Fuente: Massachusetts Institute of Technology.