Los investigadores del MIT han realizado el primer análisis exhaustivo de los genes que se expresan en células cerebrales individuales de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los resultados permitieron al equipo identificar vías celulares distintivas que se ven afectadas en las neuronas y otros tipos de células cerebrales.
Este análisis podría ofrecer muchos posibles nuevos objetivos de medicamentos para el Alzheimer, que afecta a más de 5 millones de personas en los Estados Unidos.
“Este estudio proporciona, desde mi punto de vista, el primer mapa para ir tras todos los procesos moleculares alterados en la enfermedad de Alzheimer en cada tipo de célula que podemos caracterizar de manera confiable”, dice Manolis Kellis, profesor de ciencias de la computación. miembro del Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial del MIT y del Instituto Broad del MIT y Harvard. “Abre una era completamente nueva para entender el Alzheimer”.
El estudio reveló que un proceso llamado mielinización por axones se altera significativamente en pacientes con Alzheimer. Los investigadores también encontraron que las células cerebrales de hombres y mujeres varían significativamente en la forma en que sus genes responden a la enfermedad.
Análisis unicelular.
Los investigadores analizaron muestras de cerebro postmortem de 24 personas que mostraron altos niveles de patología de la enfermedad de Alzheimer y 24 personas de edad similar que no tenían estos signos de enfermedad. Todos los sujetos formaron parte del Estudio de Órdenes Religiosas, un estudio longitudinal del envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores también tenían datos sobre el rendimiento de los sujetos en las pruebas cognitivas.
El equipo de MIT realizó una secuenciación de ARN de una sola célula en aproximadamente 80,000 células de estos sujetos. Los estudios previos de la expresión génica en pacientes con Alzheimer han medido los niveles generales de ARN en una sección del tejido cerebral, pero estos estudios no distinguen entre los tipos de células, lo que puede enmascarar los cambios que ocurren en tipos de células menos abundantes, dice Tsai.
“Queríamos saber si podríamos distinguir si cada tipo de célula tiene patrones de expresión génica diferenciales entre tejido cerebral sano y enfermo”, dice ella. “Este es el poder del análisis a nivel de una sola célula: tienes la resolución de ver realmente las diferencias entre todos los diferentes tipos de células en el cerebro”.
Usando el enfoque de la secuenciación de una sola célula, los investigadores pudieron analizar no solo los tipos de células más abundantes, que incluyen neuronas excitadoras e inhibidoras, sino también células cerebrales no neuronales más raras, como oligodendrocitos, astrocitos y microglia. Los investigadores descubrieron que cada uno de estos tipos de células mostraba distintas diferencias en la expresión génica en los pacientes con Alzheimer.
Algunos de los cambios más significativos ocurrieron en los genes relacionados con la regeneración de los axones y la mielinización. La mielina es una vaina grasa que aísla los axones, ayudándoles a transmitir señales eléctricas. Los investigadores encontraron que en los individuos con Alzheimer, los genes relacionados con la mielinización se vieron afectados tanto en las neuronas como en los oligodendrocitos, las células que producen la mielina.
La mayoría de estos cambios específicos de tipo celular en la expresión génica ocurrieron temprano en el desarrollo de la enfermedad. En etapas posteriores, los investigadores encontraron que la mayoría de los tipos de células tenían patrones muy similares de cambio en la expresión génica. Específicamente, la mayoría de las células cerebrales detectaron genes relacionados con la respuesta al estrés, la muerte celular programada y la maquinaria celular necesaria para mantener la integridad de las proteínas.
Diferencias de sexo.
Los investigadores también descubrieron correlaciones entre los patrones de expresión génica y otras medidas de la gravedad de la enfermedad de Alzheimer, como el nivel de placas amiloides y los enredos neurofibrilares, así como los trastornos cognitivos. Esto les permitió identificar “módulos” de genes que parecen estar relacionados con diferentes aspectos de la enfermedad.
“Para identificar estos módulos, ideamos una estrategia novedosa que involucra el uso de una red neuronal artificial y que nos permitió aprender los conjuntos de genes que están vinculados a los diferentes aspectos de la enfermedad de Alzheimer de una manera completamente imparcial y basada en datos. “Dice Mathys. “Anticipamos que esta estrategia será valiosa para identificar también módulos de genes asociados con otros trastornos cerebrales”.
El hallazgo más sorprendente, según los investigadores, fue el descubrimiento de una diferencia dramática entre las células cerebrales de los pacientes de Alzheimer masculinos y femeninos. Encontraron que las neuronas excitadoras y otras células cerebrales de los pacientes masculinos mostraron cambios en la expresión génica menos pronunciados en la enfermedad de Alzheimer que las células de los individuos femeninos, a pesar de que los pacientes mostraron síntomas similares, incluidas las placas amiloides y las alteraciones cognitivas. Por el contrario, las células cerebrales de pacientes femeninas mostraron cambios en la expresión génica dramáticamente más graves en la enfermedad de Alzheimer y un conjunto ampliado de vías alteradas.
“Ahí fue cuando nos dimos cuenta de que algo muy interesante estaba pasando. Nos sorprendimos”, dice Tsai.
Hasta el momento, no está claro por qué existe esta discrepancia. La diferencia de sexo fue particularmente marcada en los oligodendrocitos, que producen mielina, por lo que los investigadores realizaron un análisis de la materia blanca de los pacientes, que se compone principalmente de axones mielinizados. Usando un conjunto de imágenes de resonancia magnética de 500 sujetos adicionales del grupo de estudio de órdenes religiosas, los investigadores encontraron que los sujetos femeninos con graves déficits de memoria tenían mucho más daño de la sustancia blanca que los sujetos masculinos emparejados.
Se necesita más estudio para determinar por qué los hombres y las mujeres responden de manera tan diferente a la enfermedad de Alzheimer, según los investigadores, y los hallazgos podrían tener implicaciones para el desarrollo y la elección de los tratamientos.
Referencia: Nature International Journal of Science.
Fuente: Massachusetts Institute of Technology.