Los científicos identifican el primer gen capaz de causar una enfermedad mental desde la infancia.
👤 Por Michael Maldonado
Durante años se pensó que los trastornos mentales eran siempre el resultado de muchos genes y factores ambientales combinados. Hoy, un nuevo trabajo muestra que el gen GRIN2A causa enfermedad mental cuando presenta ciertas variantes raras desde etapas tempranas.
Según el estudio publicado en Molecular Psychiatry, un consorcio internacional analizó a más de doscientas personas con alteraciones en GRIN2A y comparó sus diagnósticos con registros de salud de toda una población nacional. Así identificaron un riesgo muy elevado de trastornos mentales infantiles.
El hallazgo es relevante porque no solo describe un riesgo genético alto, sino que muestra que estos trastornos pueden aparecer incluso en la niñez, a veces como único síntoma. Además, sugiere posibles tratamientos dirigidos al mecanismo biológico concreto que está alterado.
GRIN2A codifica una pieza de un receptor llamado NMDA, clave para la comunicación entre neuronas, el aprendizaje y la plasticidad cerebral. Cuando funciona bien, ayuda a que las sinapsis se ajusten de forma fina. Cuando deja de funcionar, la señal nerviosa se desequilibra.
El estudio se centró en variantes “null” de GRIN2A, es decir, cambios genéticos que dejan al gen prácticamente inactivo. Estas variantes eliminan o reducen de forma drástica la producción de la subunidad GluN2A, disminuyendo el número de receptores NMDA funcionales en la membrana neuronal.
Al comparar a 235 personas con variantes patogénicas en GRIN2A con más de cinco millones de individuos de referencia, los autores encontraron que quienes portaban variantes null tenían una probabilidad mucho mayor de presentar trastornos del ánimo, ansiedad o psicosis en edades tempranas.
Variantes genéticas y trastornos psiquiátricos en niños
Los investigadores observaron que muchos diagnósticos aparecían antes de los 12 años, incluyendo ansiedad, depresión y esquizofrenia de inicio temprano. En la población general, estos cuadros suelen manifestarse sobre todo en la adolescencia tardía o la adultez joven.
Al analizar la incidencia a lo largo del tiempo, el riesgo de trastornos psicóticos en portadores de variantes null fue decenas de veces mayor que en la población de referencia. Para trastornos del ánimo y ansiedad, el incremento también fue muy marcado durante la infancia.
Lo más llamativo es que, en al menos seis casos, la alteración se manifestó como enfermedad mental aislada, sin epilepsia ni discapacidad intelectual. Es decir, el problema principal era el cuadro psiquiátrico, lo que obliga a reconsiderar cómo entendemos muchos diagnósticos en jóvenes.
Relación entre epilepsia, desarrollo y salud mental
GRIN2A se conocía sobre todo por su relación con epilepsias infantiles y alteraciones del lenguaje. En este trabajo, la mayoría de portadores con trastornos mentales también tenían antecedentes de crisis epilépticas, pero la historia clínica revela un matiz importante.
En más de la mitad de los casos con datos completos, los síntomas psiquiátricos comenzaron después de que las crisis epilépticas remitieran. Es decir, los problemas mentales no parecían un efecto directo de tener crisis activas, sino una manifestación adicional del mismo origen genético.
Además, la presencia o ausencia de discapacidad intelectual no explicó por sí sola quién desarrollaba trastornos mentales. Esto refuerza la idea de que la alteración primaria en la señalización del receptor NMDA puede expresarse de formas distintas: epilepsia, dificultades del desarrollo o enfermedad psiquiátrica.
Hacia terapias de precisión con L-serina
El estudio también explora una posible vía terapéutica. Cuatro personas con variantes GRIN2A null y trastornos psiquiátricos recibieron L-serina, un aminoácido disponible por vía oral que el cerebro convierte en D-serina, co-agonista del receptor NMDA y modulador de su actividad.
En estos casos, se administraron dosis altas durante varios meses y se observaron mejoras clínicas relevantes: desaparición de alucinaciones, reducción de síntomas paranoides, mejor control de la conducta y, en un paciente, disminución de la frecuencia de crisis epilépticas.
Aunque se trata de datos observacionales, y se necesitan ensayos clínicos controlados, los resultados apuntan a que reforzar la actividad del receptor NMDA podría compensar en parte la pérdida de función causada por GRIN2A. Es un ejemplo concreto de terapia de precisión en salud mental.
De acuerdo con el artículo publicado en Molecular Psychiatry, las variantes null de GRIN2A constituyen la primera evidencia sólida de que un solo gen puede aumentar de forma marcada el riesgo de enfermedad mental desde la infancia, incluyendo esquizofrenia de inicio temprano.
El trabajo sugiere que, en niños y adolescentes con síntomas psiquiátricos tempranos, podría tener sentido considerar estudios genéticos, sobre todo cuando hay antecedentes de epilepsia infantil o dificultades del neurodesarrollo. También abre la puerta a terapias dirigidas al sistema glutamatérgico.
Referencias
Lemke, J. R., Eoli, A., Krey, I., et al. (2025). GRIN2A null variants confer a high risk for early-onset schizophrenia and other mental disorders and potentially enable precision therapy. Molecular Psychiatry.DOI: 10.1038/s41380-025-03279-4
