Genética

La combinación de tres mutaciones genéticas da como resultado una cardiopatía humana mortal.

La cardiopatía congénita ocurre hasta en el 1% de los nacidos vivos, y los bebés afectados pueden requerir múltiples cirugías, medicamentos de por vida o trasplantes de corazón. En muchos pacientes, la causa exacta de la cardiopatía congénita es desconocida.

Si bien es cada vez más claro que estos defectos cardíacos pueden ser causados ​​por mutaciones genéticas, no se comprende bien qué genes están involucrados y cómo interactúan. Las mutaciones genéticas, también llamadas variantes genéticas, también pueden causar una función cardíaca deficiente, pero el tipo y la gravedad de la disfunción varían ampliamente incluso entre las personas con la misma mutación.

El proyecto Genoma Humano permitió a los científicos identificar algunos casos raros de enfermedades causadas por mutaciones graves de un solo gen, pero los científicos creen que las formas más comunes de enfermedades pueden ser el resultado de una combinación de mutaciones genéticas más sutiles que actúan juntas. Sin embargo, la prueba experimental de este concepto de enfermedad humana ha sido difícil de alcanzar, hasta ahora.

En un artículo publicado en la revista Science, los científicos de los Institutos Gladstone y la Universidad de California, San Francisco (UCSF) utilizaron los avances tecnológicos para probar que tres variantes genéticas sutiles heredadas dentro de una familia trabajaron juntas para causar enfermedades cardíacas en múltiples hermanos a muy temprana edad.

«La idea de que varias variantes genéticas son necesarias para causar la mayoría de las enfermedades complejas ha existido por mucho tiempo, pero demostrar que ha sido difícil», dijo Casey Gifford, PhD, científica del personal de Gladstone, quien es el primer autor del artículo. «Con el advenimiento de la edición del genoma de CRISPR y las mejoras en la tecnología de células madre pluripotentes humanas, sentimos que finalmente teníamos las herramientas adecuadas para probar esta hipótesis una vez que encontramos el caso correcto para estudiar».

El caso correcto resultó ser una familia en la que varios niños padecían la misma forma de enfermedad cardíaca congénita grave que daba como resultado un bombeo deficiente del corazón. El presidente de Gladstone y el cardiólogo del Hospital de Niños Benioff de UCSF, Deepak Srivastava, MD, se encontraron por primera vez con la familia cuando trató a un niño de dos meses de edad por no compactación del ventrículo izquierdo, un tipo de enfermedad cardíaca en la que las células del ventrículo izquierdo no maduran por completo.

por lo tanto, no puede contraerse bien, lo que lleva a la insuficiencia cardíaca. Si bien esta niña sobrevivió después de requerir un soporte vital de emergencia, tenía un hermano que murió de la misma condición que un feto en el tercer trimestre, y su hermana de 4 años también tenía una condición similar. Después de realizar pruebas en los corazones de ambos padres, los investigadores descubrieron que el padre también tenía una enfermedad más leve,

«Dada la gravedad de la enfermedad en los niños y el hecho de que uno de los padres tenía una forma asintomática, sospechamos que la enfermedad en los niños era causada por una combinación de los genes de la madre y el padre», dice Srivastava, que es El autor principal sobre el papel.

Para probar esta teoría, los investigadores secuenciaron el genoma de la familia y descubrieron que el padre tenía mutaciones en dos genes, MKL2 y MYH7, que lo pusieron en riesgo de enfermedad cardíaca. Normalmente hay dos copias de cada gen en nuestro genoma, y ​​en este caso solo se mutó una copia de MKL2 y MYH7, lo que resultó en un cambio de solo uno de cientos de aminoácidos.

Los tres hijos no solo heredaron estas dos mutaciones de su padre, sino también una tercera mutación de la madre que interrumpió una copia del gen NKX2-5. Esta mutación también afectó a un solo aminoácido y se informó en la población general sin cardiopatía. Pero los niños también compartieron muchas otras variantes genéticas en común, por lo tanto, si la alteración de una sola copia de estos tres genes fue suficiente para causar una enfermedad, sigue siendo una cuestión abierta.

Usando la edición del genoma CRISPR, el equipo de Srivastava creó exactamente las mismas mutaciones en una copia de cada gen en ratones. Los ratones que solo albergaban una copia de las dos variantes del padre o la variante de la madre no mostraron signos de enfermedad cardíaca. Sorprendentemente, los ratones que tenían las tres variantes mostraron defectos cardíacos que imitaban a los observados en los niños. No solo hubo daño a la estructura y función del corazón similar a la enfermedad humana, sino también cambios en la expresión de cientos de otros genes esenciales para el desarrollo del corazón y la vasculatura coronaria.

«Nuestros hallazgos sugieren que el gen heredado de la madre exacerbó el problema causado por los genes del padre, lo que resultó en una forma mucho más grave de enfermedad cardiaca en los niños», explicó Gifford, quien era un miembro de la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyon cuando se desempeñó. la investigación.

En un paso final, los investigadores generaron células madre pluripotentes inducidas de cada uno de los miembros de la familia y luego convirtieron las células madre en células cardíacas latentes. Las células de los niños, que llevaron las tres mutaciones, mostraron signos de enfermedad, mientras que las células de los padres no lo hicieron.

Los investigadores dicen que el estudio también responde una pregunta importante sobre cómo las personas con la misma mutación genética pueden tener diferentes formas de la enfermedad. Por ejemplo, las mutaciones del gen MYH7 se han implicado previamente en varios tipos diferentes de enfermedades cardíacas tanto congénitas como de adultos. Los nuevos datos sugieren que un gen modificador, en este caso, NKX2-5, influye en el efecto de las variantes de MYH7 para cambiar la forma en que se manifiesta la enfermedad.

«Este trabajo finalmente proporciona una prueba experimental de cómo un gen modificador podría estar funcionando para influir en el proceso de la enfermedad en los seres humanos, y cómo varios genes trabajan juntos para causar enfermedades humanas», dijo Srivastava, quien también es profesor de Pediatría y Bioquímica y Biofísica en UCSF. «Nos indica una forma en la que podría mejorar o empeorar una mutación en un gen, dependiendo de con qué se combine. Este descubrimiento abre la puerta a la identificación de modificadores genéticos de la enfermedad y su uso como objetivos para desarrollar terapias novedosas».

Referencia: Revista Science.

Compártelo en tus redes sociales
Share on Facebook
Facebook
Tweet about this on Twitter
Twitter
Share on LinkedIn
Linkedin

Deja un comentario