Neurociencia

La duración de la vida depende de la actividad neuronal.

La actividad neuronal del cerebro, implicada durante mucho tiempo en trastornos que van desde la demencia hasta la epilepsia, también desempeña un papel en el envejecimiento humano y la vida útil, según una investigación dirigida por científicos del Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard.

El estudio, publicado en Nature, se basa en los hallazgos de cerebros humanos, ratones y gusanos, y sugiere que la actividad excesiva en el cerebro está relacionada con períodos de vida más cortos, mientras que suprimir dicha hiperactividad prolonga la vida.

Los hallazgos ofrecen la primera evidencia de que la actividad del sistema nervioso afecta la longevidad humana. Aunque estudios previos habían sugerido que partes del sistema nervioso influyen en el envejecimiento de los animales, el papel de la actividad neuronal en el envejecimiento, especialmente en humanos, permaneció turbio.

«Un aspecto intrigante de nuestros hallazgos es que algo tan transitorio como el estado de actividad de los circuitos neuronales podría tener consecuencias tan lejanas para la fisiología y la duración de la vida», dijo el autor principal del estudio Bruce Yankner.

La excitación neuronal parece actuar a lo largo de una cadena de eventos moleculares que se sabe que influyen en la longevidad: la vía de señalización de la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF).

La clave en esta cascada de señalización parece ser una proteína llamada REST, previamente demostrada por Yankner Lab para proteger los cerebros envejecidos de la demencia y otras tensiones.

La actividad neuronal se refiere al parpadeo constante de las corrientes y transmisiones eléctricas en el cerebro. Los autores dijeron que la actividad excesiva o la excitación podrían manifestarse de muchas maneras, desde una contracción muscular hasta un cambio de humor o de pensamiento.

Todavía no está claro en el estudio si los pensamientos, la personalidad o el comportamiento de una persona afectan su longevidad o cómo lo hacen.

«Un área de investigación futura y emocionante será determinar cómo estos hallazgos se relacionan con funciones cerebrales humanas de orden superior», dijo Yankner.

El estudio podría informar el diseño de nuevas terapias para afecciones que involucran hiperactividad neuronal, como la enfermedad de Alzheimer y el trastorno bipolar, dijeron los investigadores.

Los hallazgos plantean la posibilidad de que ciertos medicamentos, como los medicamentos que se dirigen a REST, o ciertos comportamientos, como la meditación, puedan extender la vida al modular la actividad neuronal.

La variación humana en la actividad neuronal podría tener causas genéticas y ambientales, lo que abriría vías futuras para la intervención terapéutica, dijo Yankner.

Todos los caminos conducen a REST.

Yankner y sus colegas comenzaron su investigación analizando los patrones de expresión génica, la medida en que varios genes se activan y desactivan, en el tejido cerebral donado de cientos de personas que murieron a edades comprendidas entre 60 y más de 100.

La información se había recopilado a través de tres estudios de investigación separados de adultos mayores. Los analizados en el estudio actual estaban cognitivamente intactos, lo que significa que no tenían demencia.

Inmediatamente, apareció una notable diferencia entre los participantes del estudio más viejos y más jóvenes, dijo Yankner: Las personas de más larga vida, las mayores de 85 años, tenían una menor expresión de genes relacionados con la excitación neuronal que las que murieron entre las edades de 60 y 80 años.

Luego vino la pregunta que todos los científicos enfrentan: ¿correlación o causalidad? ¿Esta disparidad en la excitación neural se produjo simplemente junto con factores más importantes que determinan la esperanza de vida, o los niveles de excitación afectaron directamente la longevidad? ¿Si es así, cómo?

El equipo realizó un aluvión de experimentos, incluyendo pruebas genéticas, de biología celular y molecular en el organismo modelo Caenorhabditis elegans; análisis de ratones genéticamente alterados; y análisis adicionales del tejido cerebral de personas que vivieron durante más de un siglo.

Estos experimentos revelaron que la alteración de la excitación neural sí afecta la duración de la vida, e iluminó lo que podría estar sucediendo a nivel molecular.

Todos los signos apuntaban a la proteína REST.

REST, que se sabe que regula los genes, también suprime la excitación neural, encontraron los investigadores. El bloqueo de REST o su equivalente en los modelos animales condujo a una mayor actividad neuronal y muertes más tempranas, mientras que impulsar REST hizo lo contrario. Y los centenarios humanos tenían significativamente más DESCANSO en los núcleos de sus células cerebrales que las personas que murieron en sus 70 u 80 años.

«Fue extremadamente emocionante ver cómo convergieron todas estas diferentes líneas de evidencia», dijo la coautora del estudio, Monica Colaiácovo, profesora de genética en HMS, cuyo laboratorio colaboró ​​en el trabajo de C. elegans.

Los investigadores descubrieron que, desde gusanos hasta mamíferos, REST suprime la expresión de genes que están involucrados centralmente en la excitación neural, como canales iónicos, receptores de neurotransmisores y componentes estructurales de las sinapsis.

Una excitación más baja a su vez activa una familia de proteínas conocidas como factores de transcripción de forkhead. Se ha demostrado que estas proteínas median una «vía de longevidad» a través de la señalización de insulina / IGF en muchos animales. Es la misma vía que los científicos creen que puede activarse por restricción calórica.

Además de su papel emergente para evitar la neurodegeneración, el descubrimiento del papel de REST en la longevidad proporciona una motivación adicional para desarrollar fármacos que se dirijan a la proteína.

Aunque tomará tiempo y muchas pruebas para determinar si tales tratamientos reducen la excitación neuronal, promueven un envejecimiento saludable o extienden la vida útil, el concepto ha cautivado a algunos investigadores.

«La posibilidad de que poder activar REST reduzca la actividad neuronal excitadora y retarde el envejecimiento en humanos es extremadamente emocionante», dijo Colaiácovo.

Los autores enfatizan que el trabajo no hubiera sido posible sin grandes cohortes de investigación de personas mayores.

«Ahora tenemos suficientes personas inscritas en estos estudios para dividir a la población que envejece en subgrupos genéticos», dijo Yankner. «Esta información es invaluable y muestra por qué es tan importante apoyar el futuro de la genética humana».

Mayor información en: Joseph M. Zullo, Derek Drake, Liviu Aron, Patrick O’Hern, Sameer C. Dhamne, et al. «Regulation of lifespan by neural excitation and REST» Nature, Published: 16 October 2019.

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