Durante siglos, la medicina tradicional del Himalaya ha venerado al hongo Cordyceps sinensis por sus supuestas propiedades revitalizantes. Hoy, la ciencia moderna confirma que ese legado escondía algo más: un compuesto capaz de atacar las células malignas con una precisión sorprendente.
Investigadores de la Universidad de Oxford aislaron ese compuesto, llamado cordicepina, y lo transformaron en NUC‑7738, una versión farmacéutica más estable. Su estudio reciente demuestra que la molécula atraviesa defensas tumorales que inutilizan muchos fármacos quimioterapéuticos convencionales en etapas avanzadas.
¿Cómo se realizó la investigación?
Diseño del estudio y participantes
Según el estudio publicado en Clinical Cancer Research, los autores combinaron ensayos celulares, modelos animales alternativos y un ensayo clínico fase I con 28 pacientes de tumores sólidos avanzados.
Los pacientes recibieron infusiones semanales de NUC‑7738, con incrementos graduales entre 14 y 900 mg/m² para evaluar seguridad, farmacocinética y primeras señales de eficacia. Paralelamente, muestras de sangre y biopsias tumorales permitieron seguir la ruta metabólica del fármaco en tiempo real.
En el laboratorio se cultivaron doce líneas celulares —incluidas de estómago, riñón, melanoma y ovario— para comparar la potencia del nuevo agente con la cordicepina original. Además, se utilizó edición génica CRISPR y transcriptómica para desentrañar los genes implicados en la respuesta.
Técnicas de laboratorio empleadas
Para estabilizar la molécula, los químicos aplicaron la tecnología ProTide: un “capuchón” fosforamidato que protege la cordicepina del ataque de la adenosina‑desaminasa y facilita su entrada pasiva a las células sin depender del transportador hENT1 ni requerir fosforilación inicial adenosín‑quinasa.
El equipo midió la toxicidad con ensayos MTT y apoptosis mediante detección de PARP y caspasa‑3. Para perfilar la expresión génica, secuenciaron ARN y usaron análisis GSEA, revelando rutas de señalización alteradas después de apenas seis horas de exposición celular.
Finalmente, emplearon citometría de flujo, inmunohistoquímica y microscopía confocal para confirmar que NUC‑7738 bloquea la translocación nuclear del factor NF‑κB p65, un interruptor que muchos tumores utilizan para resistir a la muerte programada inducida por terapias convencionales y estrés oxidativo.
Qué descubrieron los investigadores
Un compuesto anticancerígeno poderoso
Los ensayos in vitro mostraron que el compuesto anticancerígeno del hongo del Himalaya, NUC‑7738, era de 7 a 40 veces más potente que la cordicepina contra una docena de líneas tumorales, con concentraciones inhibitorias medias de apenas 18 µM en cultivos.
En modelos ex vivo de carcinoma renal, dosis de 25 µM redujeron drásticamente la proliferación y activaron la cascada apoptótica en 24 horas. El efecto coincidió con la desaparición nuclear de NF‑κB, sugiriendo que el fármaco asfixia señales de supervivencia celular tumoral.
Además, el análisis genómico identificó que NUC‑7738 elude los mecanismos de resistencia clásicos de los nucleósidos: no necesita la enzima adenosín‑quinasa ni puede ser degradado por la adenosina‑desaminasa, lo que prolonga su permanencia activa dentro de la célula cancerosa crónicamente.
Mecanismo de acción identificado
De acuerdo al estudio, el “capuchón” fosforamidato es removido por la enzima intracelular HINT1, liberando directamente 3′‑dAMP ya fosforilado; en minutos, la célula lo convierte en 3′‑dATP, un análogo que sabotea la síntesis de ARN mensajero y agota energía tumoral.
Este bloqueo se traduce en caída masiva de proteínas esenciales, estrés metabólico y activación de rutas proapoptóticas como AMPK. Simultáneamente, se desregula la maquinaria de reparación de ADN, potenciando la vulnerabilidad de las células malignas a otros tratamientos combinados futuros.
Curiosamente, la ruta de señalización NF‑κB, responsable de inflamación crónica y evasión inmunitaria, fue una de las más reprimidas. La producción de genes diana como TNF‑α, JUNB y CCN1 disminuyó hasta cuarenta veces tras la exposición al nuevo agente experimental.
Este hongo medicinal puede regenerar neuronas y fortalecer la memoria.
¿Por qué este estudio es importante?
Aplicaciones terapéuticas potenciales
Los resultados ofrecen una ruta prometedora para desarrollar fármacos dirigidos que aprovechen el hongo del Himalaya contra el cáncer en tumores refractarios a la quimioterapia estándar, incluidos melanoma resistente a inmunoterapia y carcinomas gástricos de mal pronóstico y ováricos agresivos.
Al superar barreras de resistencia y bloquear NF‑κB, NUC‑7738 podría combinarse con radioterapia, inhibidores de checkpoint o incluso vacunas oncológicas para potenciar respuestas inmunes duraderas sin incrementar toxicidad sistémica, un reto clave en oncología moderna, especialmente en pacientes polimedicados frágiles.
Otro atractivo reside en su vía de administración semanal, similar a tratamientos ambulatorios actuales, lo que facilitaría ensayos de fase II multicéntricos y, a largo plazo, su introducción en sistemas de salud con recursos limitados, especialmente en regiones rurales vulnerables.
- Schwenzer, H., De Zan, E., Elshani, M. Et al. (2021). The novel nucleoside analogue ProTide NUC‑7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first‑in‑human phase I clinical trial. Clinical Cancer Research. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1652