La búsqueda de compuestos bioactivos en fuentes naturales ha sido, desde siempre, un pilar fundamental en la investigación farmacéutica. Entre ellos, los fitocannabinoides han captado gran interés por su interacción con los receptores del sistema endocannabinoide en los mamíferos.
Estas sustancias han demostrado un potencial prometedor en el tratamiento del dolor, la inflamación y diversos trastornos neurológicos, lo que ha llevado a la comunidad científica a investigar su aplicación en la medicina moderna y el desarrollo de nuevas terapias.
Hasta la fecha, la mayoría de los fitocannabinoides caracterizados provienen de plantas de la familia Cannabaceae, especialmente de la especie Cannabis sativa L. Sin embargo, un estudio publicado en Journal of Biological Chemistry, ha revelado el descubrimiento de un nuevo fitocannabinoide en la violeta dulce (Viola odorata), una planta que hasta ahora no estaba asociada con este tipo de compuestos.
Relevancia del sistema endocannabinoide
El sistema endocannabinoide (SEC) está compuesto por moléculas endógenas —conocidas como endocannabinoides—, los receptores cannabinoides CB1 y CB2, y las enzimas que regulan su síntesis y degradación. Este sistema desempeña un rol esencial en la homeostasis de diversos procesos fisiológicos, como la modulación del dolor, la regulación del apetito, la inmunidad y el equilibrio energético.
Los receptores CB1 se localizan principalmente en el sistema nervioso central, vinculándose a funciones relacionadas con la percepción del dolor y la memoria, entre otros procesos. Por otro lado, los receptores CB2 se expresan en mayor proporción en el sistema inmunitario y en tejidos periféricos, lo que los convierte en una diana terapéutica interesante para tratar patologías inflamatorias y autoinmunes.
Al activarse los receptores CB2, se desencadenan cascadas de señalización que pueden reducir la inflamación y modular la respuesta inmune, sin los efectos psicotrópicos asociados al receptor CB1.
El hallazgo de un fitocannabinoide en la violeta dulce
Caracterización de vodo-C1
Los investigadores llevaron a cabo una búsqueda sistemática de péptidos cíclicos en diversas plantas, con el fin de evaluar su capacidad para unirse a receptores cannabinoides. En este contexto, se analizó el extracto peptídico de Viola odorata, de donde se aisló un péptido nuevo denominado vodo-C1.
A partir de técnicas como la cromatografía líquida de alta resolución y la espectrometría de masas, se descubrió que este péptido posee una conformación de nudo cíclico de cistina, lo que le otorga una alta estabilidad frente a la degradación enzimática.
Ensayos de desplazamiento de un radioligando específico (el agonista clásico [³H]-CP55940) evidenciaron que vodo-C1 se une al receptor CB2. Posteriormente, mediante estudios funcionales de producción de AMPc —una vía de señalización intracelular activada por los receptores acoplados a proteínas G— se confirmó que el péptido actúa como un agonista completo de CB2.
Estos hallazgos posicionan a vodo-C1 como el primer fitocannabinoide peptídico conocido en una planta no relacionada con la familia Cannabaceae.
Búsqueda de fitocannabinoides no convencionales
El descubrimiento de vodo-C1 en la violeta dulce abre un nuevo panorama en la investigación de compuestos que interactúan con el SEC. Hasta hace poco, la mayoría de los estudios se centraban en los fitocannabinoides provenientes de Cannabis y, en menor medida, de especies como Echinacea. El hecho de que una planta ornamental y medicinal, como Viola odorata, produzca un péptido con capacidad de activar el receptor CB2 invita a ampliar las estrategias de rastreo de moléculas bioactivas en otras familias de plantas.
Además, la estructura cíclica de vodo-C1 podría inspirar el desarrollo de fármacos peptídicos altamente estables, una característica deseable en la búsqueda de compuestos terapéuticos. Dado que los péptidos suelen degradarse con facilidad en el organismo, la resistencia enzimática que ofrecen las ciclotidas (como vodo-C1) potencia su utilidad farmacológica y su posible aplicación clínica.
Análisis estructural y unión al receptor CB2
Estructura cíclica y estabilidad
Las ciclotidas se caracterizan por tener un esqueleto peptídico cerrado mediante un enlace peptídico entre sus extremos N y C, así como un “nudo” de puentes disulfuro que confiere estabilidad térmica y resistencia a enzimas proteolíticas. Estas propiedades hacen que sean moléculas promisorias para el desarrollo de fármacos, ya que mantienen su actividad incluso en entornos biológicos adversos.
La estructura de vodo-C1 se determinó a través de técnicas de modelado por computadora, que sugieren la presencia de bucles hidrofóbicos y sitios cargados que interaccionan con los dominios extracelulares de CB2. Esto le permite ajustar de forma adecuada la conformación del receptor y desencadenar las vías de señalización asociadas a la respuesta antiinflamatoria.
Evidencia funcional en el receptor CB2
Una vez identificado vodo-C1 como ligando de CB2, se llevaron a cabo ensayos para evaluar su efectividad en la inhibición de la producción de AMPc, uno de los métodos estandarizados para comprobar la actividad de un receptor acoplado a proteínas G de tipo Gi/o. Al reducir los niveles de AMPc en presencia de un estimulador (forskolina), vodo-C1 demostró ser un agonista capaz de activar de forma completa al receptor.
Este descubrimiento sugiere que vodo-C1 podría modular la respuesta de células inmunitarias, lo cual reviste interés en patologías donde la inflamación crónica desempeña un papel crucial. Aunque se necesitan más estudios in vivo para corroborar estos efectos, los datos iniciales resultan prometedores.
Desarrollo de péptidos derivados y aplicaciones potenciales
Diseño de análogos peptídicos
Con el fin de optimizar y comprender mejor la interacción de vodo-C1 con el receptor CB2, los investigadores diseñaron análogos bicíclicos a partir de secuencias parciales de la ciclotida original. Estos análogos, denominados vBCL1-4, mostraron comportamientos moduladores sobre el receptor, ejerciendo efectos alostéricos que alteran la potencia y la eficacia de agonistas clásicos como CP55940 y WIN55,212-2.
Este avance es relevante porque indica que, variando la secuencia peptídica y su conformación, se podrían desarrollar fármacos que regulen la actividad de CB2 de forma más selectiva. Los moduladores alostéricos ofrecen la ventaja de modificar la señalización del receptor sin competir directamente con el sitio de unión del ligando principal, lo que reduce la probabilidad de interferir con las funciones fisiológicas normales.
Aplicaciones clínicas y perspectivas futuras
La modulación del receptor CB2 constituye un objetivo atractivo para diversas enfermedades inflamatorias y autoinmunes, así como para el tratamiento del dolor crónico. Uno de los principales desafíos de las moléculas cannabinoides sintéticas o derivadas de Cannabis es su elevada liposolubilidad y, en algunos casos, su bajo perfil de seguridad. Al trabajar con péptidos cíclicos, se ofrece la posibilidad de diseñar compuestos altamente específicos, con menores efectos adversos y mejor control de la biodistribución.
Es importante destacar que los efectos terapéuticos de los agonistas de CB2 podrían incluir la modulación de la respuesta inmune frente a infecciones y la reducción de la liberación de citocinas proinflamatorias. Además, el enfoque alostérico brinda la capacidad de sintonizar la respuesta del receptor, lo que en teoría podría mejorar la seguridad y la tolerabilidad de futuras terapias basadas en cannabinoides.
Conclusión
El descubrimiento del péptido vodo-C1 en la violeta dulce (Viola odorata) representa un paso relevante en la investigación de fitocannabinoides fuera del género Cannabis. Este novedoso compuesto ejerce una activación completa del receptor CB2 y demuestra que las ciclotidas pueden ser fuentes valiosas de moléculas con alta estabilidad y especificidad farmacológica.
Al mismo tiempo, el diseño de análogos peptídicos bicíclicos que modulan CB2 por mecanismos alostéricos supone un avance en la generación de compuestos capaces de ajustar finamente la respuesta del receptor. Esto se traduce en una posibilidad real de desarrollar estrategias terapéuticas más seguras y eficientes para enfermedades inflamatorias, autoinmunes y del dolor.
- Tomášsevič, N., Emser, F. S., Muratspahič, E., Et al. (2024). Discovery and development of macrocyclic peptide modulators of the cannabinoid 2 receptor. Journal of Biological Chemistry. DOI: 10.1016/j.jbc.2024.107330
- Bauer, M., Chicca, A., & Gertsch, J. (2021). Modulación alostérica en receptores cannabinoides. Farmacognosia Internacional. DOI: 10.3390/molecules26092456
