Biotecnología

La biología sintética se usa para atacar las células cancerosas y preservar el tejido sano.

Según un estudio realizado por investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, las proteínas sintéticas diseñadas para reconocer las rutas biológicas excesivamente activas pueden matar las células cancerosas sin dañar a sus compañeros sanos.

El enfoque personalizable, que los investigadores llaman RASER, se basa en solo dos proteínas: la primera se activa en presencia de una señal de crecimiento «siempre activa» que se encuentra a menudo en las células cancerosas, y la segunda lleva a cabo una respuesta programada por el investigador, como desencadenando la expresión de genes implicados en la muerte celular.

Aunque los experimentos se limitaron a células cultivadas en el laboratorio, los investigadores creen que los resultados podrían conducir a un nuevo tipo de terapia contra el cáncer en la que las proteínas sintéticas brindan tratamientos altamente personalizados y personalizados para eludir los efectos secundarios a veces devastadores de las opciones actuales.

«Estamos recableando de manera efectiva las células cancerosas para lograr un resultado de nuestra elección», dijo Michael Lin, MD, PhD, profesor asociado de neurobiología y de bioingeniería. «Siempre hemos buscado una forma de matar las células cancerosas pero no las células normales. Las células cancerosas surgen de señales defectuosas que les permiten crecer de manera inadecuada, por lo que hemos pirateado las células cancerosas para redirigir estas señales defectuosas a algo útil».

Señales de receptores.

Muchos cánceres se basan en una serie de señales que se originan a partir de proteínas llamadas receptores que abarcan la membrana de la célula. Estas cascadas de señalización, o vías, son utilizadas por las células sanas para crecer en respuesta a señales externas, por ejemplo, durante el desarrollo o la recuperación de una lesión.

Sin embargo, a menudo, estas proteínas receptoras se mutan o sobreexpresan en las células cancerosas de manera que la proteína receptora «siempre está encendida», lo que proporciona a la célula señales constantes e injustificadas de crecimiento. Los investigadores se centraron en dos receptores, EGFR y HER2, miembros de una familia de receptores llamados receptores ErbB, que a menudo impulsan el crecimiento de los cánceres de cerebro, pulmón y mama. HER2, por ejemplo, es el objetivo de Herceptin en el cáncer de mama.

Muchos medicamentos contra el cáncer comunes, como Herceptin, funcionan bloqueando la cascada de señales activadas por la activación del receptor. Desafortunadamente, sin embargo, estos medicamentos no tienen forma de discriminar entre las células cancerosas, en las que la vía siempre está activada, y las células sanas se ocupan de sus asuntos como de costumbre. Ahí es donde Lin y su equipo entran.

«No hemos tenido un medicamento que pueda distinguir la diferencia entre una señalización de ruta normalmente y una que está anormalmente activa», dijo Lin. «Sabíamos que necesitábamos una mejor estrategia, una forma más racional de tratar el cáncer. Pero no hemos tenido una forma de hacerlo hasta hace poco».

Diseñar una proteína sintética.

Chung y sus colegas diseñaron una proteína sintética que consiste en dos proteínas naturales fusionadas, una que se une a los receptores ErbB activos y otra que escinde una secuencia de aminoácidos específica. Luego diseñaron una segunda proteína que se une a la superficie interna de la membrana celular y contiene una secuencia de «carga» personalizable que puede llevar a cabo acciones específicas en la célula. Cuando la primera proteína se une a un receptor ErbB activo, corta la segunda proteína y libera la carga en el interior de la célula.

«Cuando la proteína receptora está siempre encendida, como ocurre en las células cancerosas, la proteína de carga liberada se acumula con el tiempo», dijo Chung. «Eventualmente, se acumula lo suficiente para tener un efecto en la célula. De esta manera, el sistema produce un efecto solo en las células cancerosas, y podemos convertir el estado siempre activo del receptor en diferentes resultados a través de la elección de la proteína de carga».

Después de varias rondas de retoques, el equipo vio que su sistema RASER, que significa «recableado de señalización aberrante para la liberación del efector», era altamente específico para las células cancerosas dependientes de la actividad del receptor ErbB. Para su primera prueba, eligieron usar una proteína involucrada en el desencadenamiento de la muerte celular como el cargamento RASER.

Matando solo células hiperactivas.

El equipo comparó el sistema RASER con dos terapias que se usan actualmente para el cáncer de mama metastásico, un régimen de quimioterapia y un fármaco que bloquea la actividad de ErbB, en varios tipos de células cultivadas: células de cáncer de pulmón y de mama en las que la vía de ErbB era demasiado activa; células de cáncer de mama en las que la actividad de ErbB era normal; y líneas celulares no cancerosas de mama y pulmón.

Los investigadores encontraron que el régimen de quimioterapia tradicional de carboplatino y paclitaxel destruyó todas las células de manera indiscriminada. El efecto del inhibidor de la ruta de ErbB sobre la viabilidad de las células varió y no se correlacionó de manera confiable con los niveles de actividad de la ruta de ErbB. Solo RASER mató específicamente aquellas células en las que la ruta de ErbB era demasiado activa, mientras que evitaba aquellas en las que la actividad de ErbB era normal.

Si bien queda mucho trabajo por hacer para saber si RASER es eficaz en tumores humanos, los investigadores están entusiasmados con las posibilidades de rediseñar el sistema para reconocer otros receptores mutados en cánceres e intercambiar los cargos para lograr diferentes resultados. Los desafíos incluyen aprender la mejor manera de administrar proteínas sintéticas en los tumores y comprender cómo podría reaccionar el sistema inmunológico a RASER. Pero Lin es optimista.

«Ahora tenemos mucha más información sobre la genómica del cáncer, la señalización y cómo las células cancerosas interactúan con el sistema inmunológico», dijo Lin. «Finalmente, se está volviendo práctico combinar este conocimiento con enfoques de biología sintética para abordar algunos de estos problemas urgentes de la salud humana. RASER es a la vez personalizable y generalizable, y nos permite por primera vez atacar selectivamente las células cancerosas sin afectar las vías de señalización normales».

Referencia: Revista Science.
Fuente: Stanford Medicine

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