Inmunología

El coronavirus y el cáncer secuestran las mismas partes en las células humanas para propagarse.

La mayoría de los antivirales en uso hoy en día atacan partes de un virus invasor. Desafortunadamente, el SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, ha resultado difícil de matar. Pero los virus dependen de los mecanismos celulares en las células humanas para ayudarlos a propagarse, por lo que debería ser posible cambiar un aspecto del cuerpo de una persona para evitar eso y ralentizar el virus lo suficiente como para permitir que el sistema inmunitario combata al invasor.

Soy biólogo cuantitativo y mi laboratorio construyó un mapa de cómo el coronavirus usa células humanas. Usamos ese mapa para encontrar medicamentos ya existentes que podrían reutilizarse para combatir COVID-19 y hemos estado trabajando con un grupo internacional de investigadores llamado QBI Coronavirus Research Group para ver si los medicamentos que identificamos mostraron alguna promesaMuchos tienen.

Durante años, los investigadores han sospechado que las quinasas (interruptores de control biológico que usan los virus para tomar el control de las células) podrían ser el objetivo de combatir infecciones. En los últimos meses, construimos un segundo mapa más detallado buscando específicamente las quinasas que el coronavirus está secuestrando.

Usando este mapa, identificamos algunos medicamentos contra el cáncer ya existentes que alteran la función de las quinasas que secuestra el SARS-CoV-2, y comenzamos a probarlos en células infectadas con coronavirus. Los resultados de estas primeras pruebas son tan prometedores que estamos trabajando con algunos grupos y ya hemos comenzado los ensayos clínicos en humanos.

Este mapa muestra cómo el coronavirus cambia la función de las quinasas (interruptores celulares involucrados en la mayoría de los procesos biológicos) y las proteínas que controlan. Guió a los investigadores de UCSF a medicamentos contra el cáncer que podrían combatir el COVID-19. Bouhaddou y col. © Elsevier 2020 , CC BY-ND

Quinasas en enfermedades y como objetivos farmacológicos

Las quinasas son proteínas que se encuentran en cada célula de nuestro cuerpo. Hay 518 quinasas humanas, y actúan como centros principales de control para prácticamente todos los procesos en el cuerpo. Pueden agregar un marcador pequeño, un proceso llamado fosforilación, a otras proteínas y, por lo tanto, cambiar cómo, si y cuándo una proteína fosforilada puede hacer su trabajo.

Por ejemplo, si una célula se está preparando para crecer, por ejemplo, para curar un corte en el dedo, las quinasas específicas se encenderán y comenzarán a decirle a las proteínas involucradas en el crecimiento celular qué hacer. Muchos cánceres son causados ​​por quinasas hiperactivas que conducen a un crecimiento celular incontrolado, y los medicamentos que disminuyen la velocidad de las quinasas pueden ser muy efectivos en el tratamiento del cáncer.

Las quinasas son actores centrales en la función celular, así como en la mayoría de las enfermedades, por lo que los investigadores y las compañías farmacéuticas las han estudiado con gran detalle.

Las quinasas también son bastante fáciles de atacar con medicamentos debido a cómo agregan marcadores de fosforilación a las proteínas. Los investigadores han desarrollado una gran cantidad de medicamentos, particularmente medicamentos contra el cáncer, que funcionan esencialmente al introducir una llave en la mecánica de las quinasas específicas para detener el crecimiento celular.

Entonces, ¿qué tiene esto que ver con el coronavirus? Bueno, los virus y el cáncer en realidad tienen más en común de lo que piensas. El cáncer es esencialmente un mal funcionamiento de la maquinaria celular que causa el crecimiento celular descontrolado.

Los virus también cambian la función de la maquinaria celular, aunque a propósito, pero en lugar de causar crecimiento celular, la maquinaria se reutiliza para producir más virus. No es sorprendente que los virus tomen el control de muchas quinasas para hacer esto.

La imagen del microscopio muestra una célula infectada con SARS-CoV-2 y crecimientos de filopodios (en blanco) que se extienden desde la superficie celular que contiene partículas virales (en rojo). Dr. Robert Grosse, CIBSS, Universidad de Friburgo / Bouhaddou et al. © Elsevier 2020 , CC BY-ND

Coronavirus en los controles

Esta idea, que el SARS-CoV-2 está usando quinasas para secuestrar maquinaria celular, es la razón por la que queríamos construir un mapa de cada quinasa que es tomada por el coronavirus. Cualquier interacción virus-quinasa podría ser un objetivo potencial para las drogas.

Para hacer esto, primero infectamos las células de mono verde, que son sustitutos bastante buenos para las células humanas cuando se trata de infección por virus, con SARS-CoV-2. Luego pusimos a tierra estas células infectadas y usamos un dispositivo llamado espectrómetro de masas para ver qué proteínas se fosforilaron en estas células infectadas. Luego hicimos lo mismo con las células sanas.

Es imposible ver qué quinasas se activan en cualquier momento, pero como cada quinasa puede unir marcadores de fosforilación a unas pocas proteínas específicas, los investigadores pueden observar las proteínas fosforiladas para determinar qué quinasas están activas en cualquier momento.

Hicimos dos listas: una lista de proteínas fosforiladas en células sanas y una lista de proteínas fosforiladas en células infectadas. Luego comparamos los dos, y al observar las diferencias entre las listas de infectados y no infectados, pudimos determinar qué quinasas usa el coronavirus para reproducirse.

Debido a que los investigadores aún no entienden completamente lo que hacen todas las 518 quinasas humanas, pudimos buscar efectos en solo 97 de las que más conocemos. Pero eso resultó ser más que suficiente. De esas 97 quinasas, encontramos 49 que afecta el virus.

Algunos de los más interesantes incluyen Casein Kinase 2, que participa en el control de la forma de una célula. También identificamos varias quinasas que trabajan juntas en lo que se llama la ruta de señalización p38 / MAPK

Esta vía responde y controla la reacción inflamatoria de nuestro cuerpo. Es posible que estas quinasas puedan estar involucradas en la tormenta de citoquinas, una reacción exagerada del sistema inmune peligroso, que algunos pacientes con COVID-19 grave experimentan.

Al identificar las quinasas involucradas en la replicación del SARS-CoV-2, también pudimos aprender mucho sobre cómo el virus cambia nuestros cuerpos. Por ejemplo, CK2 se vuelve mucho más activo durante el curso de la infección por coronavirus y provoca el crecimiento de pequeños tubos que se extienden desde la superficie de la célula.

Bajo un microscopio, parece que la célula tiene una cabeza llena de cabello. Creemos que el SARS-CoV-2 podría estar utilizando estas extensiones de células largas, llamadas filopodia, como carreteras virales para acercar nuevos virus a las células vecinas, lo que facilita la infección.

Probar los prometedores medicamentos contra el cáncer en el laboratorio fue el primer paso, y después de que docenas se mostraron prometedores, comenzamos el proceso de comenzar los ensayos clínicos. QBI UCSF , CC BY-ND

Inhibidores de quinasas en el laboratorio y ensayos clínicos.

Aprender más sobre la función del virus es interesante para un biólogo como yo y podría ser útil en el futuro, pero el objetivo final de nuestro proyecto era encontrar medicamentos para tratar COVID-19.

Una vez que supimos qué quinasas usa el SARS-CoV-2 para replicarse y las proteínas que cambian, examinamos una base de datos de alrededor de 250 fármacos inhibidores de quinasas para ver si alguno de ellos se dirigía a las quinasas utilizadas por el virus. Para aumentar nuestras posibilidades, también buscamos medicamentos que golpeen algunas de las proteínas sobre las que actúan las quinasas. Y efectivamente, encontramos algunos.

Hay 87 medicamentos existentes que cambian las vías controladas por la quinasa utilizadas por el coronavirus. La mayoría de estos medicamentos ya están aprobados para uso humano o están actualmente en ensayos clínicos para tratar el cáncer, y podrían reutilizarse rápidamente para tratar a pacientes con COVID 19.

Autor: Nevan Krogan Profesor y Director del Instituto de Biociencias Cuantitativas e Investigador Principal de los Institutos Gladstone, Universidad de California, San Francisco. Este artículo se vuelve a publicar de The Conversation, bajo una licencia Creative Commons.

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