Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas descubrieron que una proteína involucrada en la respuesta inmune a los microbios también puede estimular el desarrollo del cáncer y suprimir la respuesta inmune a la enfermedad.
Trabajando en modelos de ratón de cáncer de pulmón, el equipo descubrió que la quinasa de unión a TANK 1 (TBK1) y su proteína adaptadora proteína de unión a TBK 1 (TBKBP1) contribuyen a la tumorigénesis cuando son activados por factores de crecimiento en lugar de por mecanismos inmunes innatos.
“Nuestro trabajo también proporciona la primera evidencia de que TBK1 funciona en las células cancerosas para mediar la inmunosupresión, lo que sugiere que atacar a TBK1 inhibirá el crecimiento tumoral y promoverá la inmunidad antitumoral”, dice el autor principal Shao-Cong Sun, Ph.D., profesor de inmunología.
Investigaciones recientes indicaron que TBK1, que normalmente media la inducción de interferón tipo 1 en respuesta a virus o bacterias, también promueve la supervivencia y reproducción de células cancerosas dependientes de KRAS. Sun y sus colegas se propusieron identificar el impacto de TBK1 en las células cancerosas y su papel en el desarrollo del cáncer in vivo.
Primero descubrieron que la eliminación de TBK1 en un modelo de ratón diseñado para desarrollar espontáneamente cáncer de pulmón impulsado por mutaciones KRAS redujo drásticamente la cantidad y el tamaño de los tumores. La caída en una línea de cáncer de pulmón humano promovió la muerte celular programada y suprimió el crecimiento tumoral.
En una serie de experimentos, los investigadores mostraron que TBK1 y TBKBP1 forman un eje de señalización del factor de crecimiento que activa mTORC1 para promover el desarrollo del tumor. La vía consiste en que TBKBP1 recluta TBK1 a la proteína quinasa C-theta (PKCθ), a través de una proteína de andamio llamada CARD10, lo que permite que PKCθ active TBK1.
Amlexanox inhibe TBK1, reduce tumores
Para probar el potencial terapéutico de la proteína, trataron ratones con cáncer de pulmón provocado por KRAS con amlexanox, un medicamento aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos como una pasta para tratar ciertas úlceras orales. El medicamento fue identificado recientemente como un inhibidor de TBK1. Los ratones inyectados con amlexanox tuvieron una fuerte reducción en el número y tamaño de los tumores pulmonares.
El cáncer impulsado por KRAS es resistente a la respuesta inmune, pero los investigadores encontraron que los tumores sensibilizados con amlexanox bloquean el punto de control CTLA-4 en las células T inmunes.
Derribar TBK1 en el modelo de ratón impulsado por KRAS aumentó la frecuencia de las células T auxiliares CD4 efectoras y las células T que matan las células CD8 en los pulmones de los ratones. Un experimento similar en otro modelo de ratón también redujo la frecuencia de las células supresoras derivadas de mieloides inmunosupresoras.
Experimentos adicionales implicaron a TBK1 en la promoción de la glucólisis, un proceso metabólico que quema azúcar que también suprime el sistema inmune, y la mayor presencia de PD-L1, una proteína en las células tumorales que desactiva el ataque de las células T al conectarse con la proteína PD-1 en su superficie celular.
El tratamiento con amlexanox y la inmunoterapia anti-CTLA-4 estimuló la respuesta inmune y redujo el tamaño y la frecuencia del tumor en los modelos de ratón.
“Continuamos examinando la función de señalización de TBK1 en diferentes tipos de células inmunes usando modelos animales y evaluando el potencial terapéutico de TBK1 usando modelos de cáncer preclínico”, dice Sun.
Si bien amlexanox ha sido probado en un ensayo clínico para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad, no hay ensayos clínicos abiertos para probar el medicamento contra el cáncer. Sun dice que su equipo continúa la investigación preclínica necesaria para sentar las bases de los ensayos clínicos, incluida la investigación para determinar si amlexanox podría funcionar contra otros tipos de cáncer.
Mayor información: Lele Zhu, Yanchuan Li, Xiaoping Xie, Xiaofei Zhou, et al. «TBKBP1 and TBK1 form a growth factor signalling axis mediating immunosuppression and tumourigenesis». Nature Cell Biology, Published: 02 December 2019.