En un trabajo reciente publicado en la revista Nature Immunology, un grupo de investigadores profundizó en cómo ciertas proteínas presentes en la sangre pueden desencadenar daños silenciosos pero significativos en el cerebro, particularmente en enfermedades como el Alzheimer y la esclerosis múltiple.
Según el estudio, la clave está en cómo ciertas moléculas, como el fibrinógeno, influyen en la activación de las microglías, células del sistema inmunitario del cerebro. Este hallazgo es especialmente relevante porque ayuda a entender mejor un aspecto poco explorado: el posible efecto que tiene el ingreso de proteínas sanguíneas al tejido cerebral en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes.
De acuerdo con los autores, cuando la barrera hematoencefálica —que normalmente protege al cerebro— se ve comprometida, varias proteínas pueden filtrarse desde la sangre al sistema nervioso central. Una de las proteínas más destacadas en este proceso es el fibrinógeno, el cual, al entrar en contacto con las microglías, inicia un tipo particular de activación que puede fomentar la inflamación, el estrés oxidativo y otros procesos que conducen al deterioro de las neuronas y de la mielina, capa protectora de las células nerviosas.
¿Cómo se realizó la investigación?
Para realizar esta investigación, los científicos usaron un enfoque que combina diferentes técnicas avanzadas para estudiar con detalle lo que ocurre en las microglías —las células defensivas del cerebro— cuando entran en contacto con proteínas de la sangre, como el fibrinógeno y otros componentes del sistema inmunológico.
Usando modelos en ratones y métodos modernos para analizar genes y proteínas, pudieron observar cómo cambian estas células por dentro: qué genes se activan o desactivan y cómo se comportan sus proteínas. Todo esto ayuda a entender mejor cómo responde el cerebro ante ciertas señales del cuerpo.
¿Qué herramientas usaron para descubrirlo?
Los investigadores no se basaron únicamente en observar uno o dos marcadores, sino que utilizaron diversas técnicas que incluyen:
- Secuenciación del ARN: para determinar qué genes se activan o se apagan en las microglías cuando se exponen a proteínas sanguíneas.
- Estudios de fosforilación de proteínas: con el fin de entender las rutas de señalización que se encienden y desencadenan respuestas inflamatorias.
- Modelos genéticos modificados: ratones genéticamente diseñados para carecer de ciertas proteínas sanguíneas o para alterar sus interacciones con las microglías. Esto permitió confirmar que la presencia o ausencia de moléculas como el fibrinógeno influye fuertemente en la inducción de daño tisular.
Este enfoque integral permitió mapear, con gran nivel de detalle, las rutas moleculares por las cuales la interacción entre sangre y cerebro puede resultar nociva, especialmente en condiciones como el Alzheimer y la esclerosis múltiple.
Hallazgos más importantes del estudio
El hallazgo central se relaciona con la manera en que el fibrinógeno actúa como mensajero dañino, “gritándole” al sistema inmunitario que responda de forma exacerbada. Según el estudio, el fibrinógeno desencadena un estado que podríamos describir como “prooxidante” en las microglías, es decir, las induce a generar radicales libres y otros compuestos que, a la larga, perjudican a las neuronas y células de soporte. Además, la investigación indicó que:
Activación selectiva de rutas inflamatorias: Se identificaron vías de señalización particulares, como la del factor nuclear kappa B (NF-kB) y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estas rutas parecen vincularse estrechamente con la degeneración de las neuronas en el Alzheimer y con el daño de la mielina en la esclerosis múltiple.
Interacción con otros factores sanguíneos: Además del fibrinógeno, se analizaron componentes del complemento, como iC3b, y se determinó que cada uno “instruye” a la microglía de manera distinta. Sin embargo, la presencia del fibrinógeno es la que más consistentemente se relacionó con un perfil dañino.
Mecanismos compartidos entre Alzheimer y esclerosis múltiple: Aunque ambas enfermedades tienen orígenes y manifestaciones diferentes, este estudio revela que comparten ciertos mecanismos de daño. Por ejemplo, el estrés oxidativo y la sobreproducción de moléculas inflamatorias aparecen como puntos en común que podrían explicar por qué en ambas condiciones se observa una activación crónica de la inmunidad cerebral.
Posible diana terapéutica: Al comprobar que, al bloquear específicamente la interacción del fibrinógeno con sus receptores en las microglías, disminuye el daño en modelos de ratón, se abre la posibilidad de diseñar terapias dirigidas a frenar este proceso. Esto resultaría muy valioso para ralentizar la progresión de enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes.
¿Por qué este estudio es importante?
Este estudio es relevante por varias razones:
Comprensión de la causa silenciosa del daño cerebral: Muchas veces el enfoque en la neurodegeneración se centra en la acumulación de proteínas tóxicas propias del sistema nervioso, como las placas amiloides en el Alzheimer o los ataques autoinmunes en la esclerosis múltiple. Aquí se demuestra que la sangre misma, al entrar en el cerebro, puede actuar como detonante principal del deterioro.
Potencial para tratamientos más específicos: Al delimitar con precisión las proteínas y las rutas de señalización implicadas en el daño, los científicos pueden diseñar anticuerpos u otras moléculas que interrumpan estas interacciones. Por ejemplo, bloquear de manera selectiva la unión del fibrinógeno con la microglía podría ser una estrategia terapéutica prometedora.
Aplicación en otras enfermedades neurodegenerativas: Este mecanismo podría no estar restringido únicamente al Alzheimer y la esclerosis múltiple. Existen indicios de que en otras afecciones, como el Parkinson o la ELA (esclerosis lateral amiotrófica), también se observa una disrupción temprana de la barrera hematoencefálica. Comprender la cascada inflamatoria descrita aquí abre la puerta a estudios más amplios.
Por todo lo anterior, la idea central del estudio es que no podemos pasar por alto el papel que juega la relación entre el sistema vascular y el cerebro en el origen y progresión de enfermedades neurodegenerativas. Comprender este proceso abre una ventana de oportunidad para intervenir de manera precoz y efectiva.
- Mendiola, A. S., Yan, Z., Dixit, K., Johnson, J. R., Et al. (2023). Defining blood-induced microglia functions in neurodegeneration through multiomic profiling. Nature Immunology.1173–1187. DOI: 10.1038/s41590-023-01522-0