El infarto agudo de miocardio deja cicatrices que, con el tiempo, adelgazan la pared ventricular y desencadenan insuficiencia cardíaca. Mientras los supervivientes lidian con medicación de por vida, la ciencia busca terapias que curen, no solo alivien.
Un grupo interdisciplinario diseñó un polímero inyectable que imita proteínas naturales y reactiva los mecanismos antioxidantes del corazón. Este enfoque ataca el daño oxidativo que se desencadena después de restaurar el flujo sanguíneo, un periodo crítico conocido como lesión por reperfusión.
Según el estudio publicado en Advanced Materials, una sola dosis intravenosa administrada 24 horas tras el infarto mejoró significativamente la función cardíaca en ratas y redujo la formación de cicatrices, acercando la terapia regenerativa a la práctica clínica.
¿Cómo se realizó la investigación?
Modelo experimental in vitro e in vivo
Los autores comenzaron probando el polímero en cardiomiocitos neonatales expuestos a estrés oxidativo. A concentraciones picomolares protegió a las células y activó genes antioxidantes como Hmox1 y Nqo1, indicadores del eje Keap1/Nrf2.
Posteriormente, indujeron infarto experimental en ratas mediante oclusión transitoria de la arteria coronaria izquierda, seguida de reperfusión. Este modelo reproduce el escenario clínico de los pacientes que reciben angioplastia primaria.
Veinticuatro horas después del evento isquémico, los animales recibieron por vía intravenosa una dosis única de 7,5 mg kg‑1 del polímero. Se eligió ese momento para permitir la estabilización hemodinámica y aprovechar la ventana en la que el miocardio aún es rescatable.
Controles tratados con solución salina o con un polímero de secuencia peptídica inactiva permitieron discriminar los efectos específicos del compuesto terapéutico frente a posibles respuestas al material de base.
Diseño del polímero inyectable
El fármaco se basa en “protein‑like polymers” (PLP): cadenas de norborneno con péptidos bioactivos injertados que imitan la estructura globular de una proteína. La secuencia LDPETGEFLRRRR se diseñó para competir con Nrf2 por el sitio de unión a Keap1.
Al bloquear dicha interacción, Nrf2 se desplaza al núcleo y dispara la expresión de enzimas defensivas. La multivalencia del PLP aumenta la afinidad por Keap1 a valores de 166 pM, superando con creces a los péptidos libres.
Los autores añadieron un fluoróforo Cy5.5 a lotes paralelos para rastrear la biodistribución. La mayor señal se detectó en el ventrículo izquierdo infartado, lo que confirma que la permeabilidad vascular posisquémica facilita la acumulación pasiva del polímero.
Caracterizaciones por SEC‑MALS y SDS‑PAGE demostraron pesos moleculares homogéneos y baja dispersidad, garantizando reproducibilidad entre lotes, un requisito clave para la futura producción a escala.
¿Qué descubrieron los investigadores?
Mejora funcional del corazón en ratas
Los animales tratados mostraron un aumento medio de 12 puntos porcentuales en la fracción de eyección a las cinco semanas, frente a una reducción progresiva en el grupo salino. La resonancia magnética reveló engrosamiento de la pared infartada, signo de remodelado positivo.
El volumen telediastólico permaneció estable, evitando la dilatación ventricular típica de la insuficiencia cardíaca. Además, la pared ventricular del grupo terapéutico conservó una contractilidad comparable a la de corazones sanos.
Efectos celulares y moleculares
La tinción de caspasa‑3 mostró menos cardiomiocitos apoptóticos en la zona periinfarto de los animales tratados. Paralelamente, aumentó la densidad de arteríolas isolectina+/α‑SMA+, indicio de vasculatura salvada y neovascularización.
El análisis transcriptómico NanoString identificó 117 genes diferencialmente expresados. Entre los up‑regulados destacaron Tgfb2, Vegfc y Igf1, asociados con angiogénesis, supervivencia celular y remodelado adaptativo. Genes proapoptóticos como Diablo se suprimieron.
El reclutamiento de macrófagos Cd68+ fue mayor, pero la proporción Cd163+/Cd68+ evidenció polarización hacia un fenotipo antiinflamatorio, fundamental para la regeneración tisular.
¿Por qué este estudio es importante?
Relevancia clínica inmediata
La terapia se aplica por vía intravenosa, una ruta familiar para cardiólogos y emergenciólogos. Bastaría una sola inyección durante la hospitalización, sin necesidad de cirugía abierta ni de catéteres implantables.
Los resultados preclínicos sugieren que activar Nrf2 de forma dirigida puede frenar la cascada oxidativa, proteger cardiomiocitos y favorecer un remodelado sano. Esto se alinea con la necesidad clínica de prevenir la progresión a insuficiencia, actualmente responsable de la mitad de las muertes post‑infarto.
Futuras vías de investigación
Antes de los ensayos en humanos se deberá optimizar la dosificación, explorar esquemas de multidosis y evaluar la seguridad renal a largo plazo, dado el aclaramiento preferencial por riñón observado en roedores.
Incorporar ligandos que reconozcan epítopos de matriz extracelular expuestos tras la isquemia podría aumentar la retención local y potenciar la eficacia. Asimismo, estudios en grandes mamíferos clarificarán la respuesta de un sistema cardiovascular más cercano al humano.
El eje Keap1/Nrf2 participa en otras patologías donde el estrés oxidativo es crucial, como ictus cerebral, daño renal isquémico y enfermedad pulmonar crónica. Los PLP abren una plataforma versátil para abordar múltiples indicaciones con modificaciones mínimas.
En conclusión
Esta investigación demuestra que una única inyección de polímeros biomiméticos capaces de liberar a Nrf2 de Keap1 puede revertir el daño funcional y estructural del corazón infartado. La estrategia combina alta especificidad molecular con un diseño farmacológico adaptable.
Si los próximos pasos confirman seguridad y eficacia en humanos, podríamos asistir al nacimiento de la primera “vacuna” regenerativa contra la insuficiencia cardíaca, transformando la forma en que se trata el infarto agudo de miocardio.
- Mesfin, J. M., Carrow, K. P., Chen, A., Hopps, M. P., Holm, J. J., Lyons, Q. P., et al. (2025). Protein‑Like Polymers Targeting Keap1/Nrf2 as Therapeutics for Myocardial Infarction. Advanced Materials. DO: 10.1002/adma.202417885