Las ratas topo africanas son insensibles a muchos tipos diferentes de dolor. Como informa un equipo de investigación internacional dirigido por Gary Lewin del MDC en Science, esta característica incluso ha permitido a las ratas topo poblar nuevos hábitats. Gracias a un cambio genético, la rata topo de alto nivel puede vivir junto a las hormigas venenosas con picaduras dolorosas que otras ratas topo evitan.
Hace unos diez años, las ratas topo desnudas en el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular (MDC) se hicieron famosas casi de la noche a la mañana. Eso fue gracias al trabajo de Gary Lewin de Berlín y Thomas Park de Chicago que juntos investigaron el extraño mundo sensorial de la rata topo desnuda.
Park y Lewin demostraron que estos roedores excavadores africanos eran notablemente resistentes al dolor. En un artículo de 2008 en la revista PLOS Biology, informaron que las ratas topo no sentían dolor cuando se exponían al ácido o la capsaicina, la sustancia que calienta los chiles. Los experimentos con las ratas topo llamaron la atención mundial.
Para este último estudio, publicado en Science, Lewin se asoció con colegas en Sudáfrica y Tanzania para probar más casos de insensibilidad al dolor. “Las ideas proporcionadas por nuestros estudios de estos animales deberían ayudar, entre otras cosas, en el desarrollo de nuevos medicamentos para aliviar el dolor”, dice Lewin, quien dirige el grupo de Fisiología Molecular de la Sensibilidad Somática en el MDC.
Trabajando en estrecha colaboración con un experto mundial en biología de ratas topo, Nigel Bennett de la Universidad de Pretoria en Sudáfrica, Gary Lewin, Thomas Park y sus colegas exploraron cómo las ratas topo desnudas y otras ocho especies relacionadas responden a tres sustancias que generalmente causan un breve sensación de ardor en la piel de los humanos y otros mamíferos.
Esas sustancias fueron: ácido clorhídrico diluido, capsaicina e isotiocianato de alilo (AITC). AITC es lo que le da al wasabi, el condimento popular que se sirve con sushi, es un sabor extremadamente picante. La idea era que las ratas topo están naturalmente expuestas a estas y otras sustancias similares en la naturaleza.
Solo la rata topo de alto nivel es impermeable a la picadura de wasabi
En el artículo de Science, cuyos autores principales son Ole Eigenbrod y Karlien Debus, los científicos informan que tres especies de ratas molares demostraron ser insensibles al ácido. Curiosamente, esas tres especies no están particularmente estrechamente relacionadas a través de la evolución.
Dos especies no mostraron evidencia de dolor después de recibir una solución de capsaicina inyectada en su pata. “Otros levantaron brevemente la pata o la lamieron, lo que nos muestra que esos animales sintieron una breve sensación de dolor”, explica Lewin.
Solo una sola especie de rata topo resultó ser impermeable a la AITC. Esta no era la rata topo desnuda, sino otro roedor excavador llamado rata topo de alto nivel, que lleva el nombre de la región del este de Sudáfrica donde se encuentran exclusivamente los animales.
“Este fue un hallazgo emocionante para nosotros”, dice Lewin. “AITC ataca los aminoácidos en el cuerpo y puede destruir proteínas. Por eso, todas las otras especies que conocemos evitan entrar en contacto con la sustancia”. La rata topo de alto nivel fue la única especie en el experimento que no tuvo problemas con el AITC.
Todo se debe a canales iónicos alterados.
Para descubrir las razones moleculares de la notable resistencia al dolor de la rata topo, los investigadores tomaron tejido sensorial de la médula espinal y los ganglios de la raíz dorsal de las nueve especies estudiadas.
En los ganglios de la raíz dorsal hay grupos de neuronas que transmiten señales de dolor a la médula espinal. “Con la ayuda de la tecnología de secuenciación más avanzada, pudimos comparar la actividad de alrededor de 7,000 genes dentro de ese tejido”, informa Lewin.
Relativamente rápido, el equipo observó que la actividad de dos genes se alteró dentro de los animales que no sentían dolor. Estos genes contienen el modelo para los canales iónicos TRPA1 y NaV1.7. Ya se sabe que estos dos canales están involucrados en la percepción del dolor.
“El AITC y muchos otros irritantes encontrados en las raíces, una de las principales fuentes de alimento de la rata topo, activan el TRPA1”, explica Lewin. Es por eso que, a lo largo de la evolución, muchas especies han regulado negativamente el gen para este canal. “Pero el ‘canal wasabi’ es el único que se desconecta por completo en la alta rata topo”, dice Lewin.
Él y su equipo descubrieron que esto se debe a un gen particularmente activo para otro canal: el canal NALCN constitutivamente abierto, conocido como “canal de fuga”. El grupo de investigación descubrió que la expresión de este canal era la única que se había alterado significativamente en la rata topo de alto nivel.
La resistencia al dolor de la rata topo puede ser apagada.
Lewin estaba particularmente sorprendido por los resultados de otro experimento. “Cuando bloqueamos el canal NALCN mediante la administración de un medicamento que bloquea el canal, la rata topo de alto nivel de repente se volvió sensible a AITC después de todo”, informa.
Pero solo un día después de la administración del antagonista, los animales recuperaron su indiferencia hacia la sustancia. “De los miles de genes que estábamos observando, obviamente habíamos encontrado el gen responsable de la notable resistencia al dolor de la rata topo de alto nivel”, dice Lewin con una sonrisa, encantado de que la suerte estaba tan claramente de su lado.
Daniel Hart, un estudiante de doctorado que trabaja con Nigel Bennett, descubrió que las ratas topo de alto nivel a menudo comparten sus madrigueras con Myrmicaria natalensis, comúnmente conocida como la hormiga Natal droptail. “Estos insectos son conocidos por su naturaleza agresiva y su veneno altamente picante”, dice Lewin.
Cuando se inyectó este veneno de hormiga en su pata, todas las especies de ratas topo en el estudio experimentaron un breve momento de dolor, todas excepto la rata topo de alto nivel. Pero cuando los investigadores bloquearon el canal NALCN en la rata topo de alto nivel, estos animales se volvieron sensibles al veneno.
Nuevos hallazgos podrían ayudar a la investigación farmacéutica
Lewin supone que “a lo largo de la evolución, la rata topo de alto nivel ha adquirido claramente un gen altamente activo para un solo canal iónico, lo que le ha permitido establecerse en lugares que otras especies de ratas topo evitan”.
El científico del MDC considera esto como otro maravilloso ejemplo de cómo el entorno da forma a la evolución a largo plazo. “En el lado más práctico, este descubrimiento bien podría conducir al desarrollo de analgésicos altamente efectivos”, agrega. “La rata topo de alto nivel nos ha demostrado que la alta expresión del canal NALCN parece ser una forma muy efectiva de aliviar el dolor”.
Mayor información: Ole Eigenbrod, Karlien Y. Debus, Jane Reznick, Nigel C. Bennett, et al. «Rapid molecular evolution of pain insensitivity in multiple African rodents» Science, Published: 31 May 2019.