Biología-Molecular

La vacuna experimental contra el VIH logra producir anticuerpos neutralizantes contra el virus.

Una vacuna experimental contra el VIH desarrollada por científicos de Scripps Research y la organización sin fines de lucro de investigación de vacunas IAVI ha alcanzado un hito importante al obtener anticuerpos que pueden neutralizar una amplia variedad de cepas de VIH.

Las pruebas, en conejos, mostraron que estos anticuerpos «ampliamente neutralizantes», o bnAbs, apuntaban al menos a dos sitios críticos en el virus. Los investigadores asumen ampliamente que una vacuna debe provocar bnAbs en múltiples sitios con VIH para proporcionar una protección sólida contra este virus en constante cambio.

Los resultados prometedores, que aparecen en Immunity, sugieren que los investigadores están un paso más cerca de desarrollar una vacuna eficaz contra el VIH, un objetivo importante de la ciencia médica desde que se identificó el virus en 1983.

«Es una prueba de principio inicial pero importante, y ahora estamos trabajando para optimizar el diseño de esta vacuna», dice el autor principal del estudio, Richard Wyatt, PhD, profesor del Departamento de Inmunología y Microbiología de Scripps Research.

La rápida tasa de mutación del VIH y otros mecanismos para evadir el ataque inmune lo han convertido en un objetivo extremadamente difícil para los diseñadores de vacunas. Pero la prueba realizada por Wyatt y su equipo confirma que la vacunación puede provocar los tipos de anticuerpos que se necesitan para proporcionar una protección amplia contra el VIH. 

Estos bnAbs, como los llaman los expertos en vacunas, pueden neutralizar múltiples cepas de VIH porque se unen a sitios críticos en el virus que no varían mucho de una cepa a otra. Las personas que están infectadas con el VIH a veces producen bnAbs como parte de su respuesta de anticuerpos, pero con poca frecuencia y generalmente después de que la infección se haya establecido por mucho tiempo. 

El principal desafío para los diseñadores de vacunas contra el VIH ha sido encontrar formas de estimular el sistema inmunitario, en la mayoría o en todos los individuos, para que produzcan bnAbs que golpeen múltiples sitios vulnerables en el virus,

En el corazón del diseño de la vacuna de Wyatt y sus colegas hay una proteína que imita virus basada en la proteína «Env» del VIH. Normalmente, varias copias de proteínas Env similares a arbustos se extienden en la superficie de cada partícula esférica del VIH. Cada proteína Env contiene un mecanismo molecular que le permite unirse a un receptor en las células inmunes conocidas como CD4, y usar ese receptor como un portal para penetrar en la célula. 

Los investigadores diseñaron una versión de Env que modela las estructuras esenciales en el Env real a la vez que es lo suficientemente estable como para usar como vacuna. Para presentarlo de una manera que se pareciera a una partícula real del virus del VIH, crearon esferas sintéticas del tamaño de virus de moléculas relacionadas con la grasa, los «liposomas», que están tachonadas densamente con las proteínas Env de ingeniería.

En una proteína Env natural del VIH, los matorrales de moléculas relacionadas con el azúcar llamadas glucanos normalmente ayudan a proteger el importante sitio de unión a CD4 del ataque inmune. Como una inmunización inicial de «cebado», los investigadores utilizaron versiones de Env en las que este escudo de glucano alrededor del sitio de unión a CD4 se había eliminado en parte.

«La idea era exponer mejor este sitio y, por lo tanto, estimular una reacción amplia de anticuerpos al principio», dice Wyatt.

Las inmunizaciones de refuerzo posteriores durante 48 semanas usaron proteínas Env con glucanos restaurados, para seleccionar anticuerpos que se dirigen al sitio de unión a CD4 pero que también pueden atravesar este escudo. Las proteínas Env en las vacunas de refuerzo también fueron mezclas basadas en diferentes cepas de VIH, para promover generalmente respuestas de anticuerpos contra estructuras Env que no varían entre estas cepas.

El equipo inoculó a 12 conejos siguiendo su estrategia de vacunación y comparó los resultados con un grupo de control que recibió solo una única versión de Env protegida con glucano. Descubrieron que su estrategia de vacuna tenía una respuesta mucho mejor, con cinco de los conejos que desarrollaban anticuerpos que podían neutralizar múltiples aislados de VIH.

Los investigadores analizaron los anticuerpos del conejo que habían respondido con más fuerza e identificaron dos tipos distintos de bnAb. Uno, que llamaron E70, bloquea el sitio de unión de CD4 como se esperaba, aunque de una manera inusual, en parte al agarrar uno de los glicanos de protección. El otro, 1C2, llega a un punto vulnerable diferente pero bien conocido en Env, en la interfaz entre dos segmentos clave de la proteína compleja. 

La unión del anticuerpo 1C2 aparentemente desestabiliza Env de modo que ya no puede mediar la entrada del VIH en las células huésped. Ese anticuerpo también resultó tener una amplitud inusual de neutralización, bloqueando el 87 por ciento de un panel de 208 aislados distintos de VIH.

El hallazgo es una demostración importante de que la vacunación contra el VIH, si se realiza de la manera correcta, puede lograr el objetivo de inducir bnAbs a múltiples sitios en el virus, dice Wyatt.

El equipo de científicos continúa probando y mejorando su estrategia de vacuna en modelos de animales pequeños y espera eventualmente probarla en monos y luego en humanos.

Mayor información en: Viktoriya Dubrovskaya, Karen Tran, Gabriel Ozorowski, et al. «Vaccination with Glycan-Modified HIV NFL Envelope Trimer-Liposomes Elicits Broadly Neutralizing Antibodies to Multiple Sites of Vulnerability». Immunity, Published: 19 November 2019.

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