Enzimas como antibióticos la nueva herramienta de lucha contra las infecciones.

Dra Marcela Ayala Aceves: En este artículo hablaremos sobre enzimas que pueden utilizarse como antibióticos. Cuando nos contagiamos con algún agente infeccioso bacteriano patógeno, con frecuencia debemos recurrir al tratamiento con antibióticos para combatir la infección. Los antibióticos tradicionales son medicamentos basados en moléculas pequeñas como la penicilina, la cefalosporina, la kanamicina o la amikacina, entre docenas de otras, pero cada vez se conocen mÔs moléculas de proteínas que también tienen capacidad de combatir a los patógenos a través de diferentes mecanismos (agentes bioterapéuticos).

¿Cómo funcionan los antibióticos?

Los antibióticos tradicionales, es decir aquellos basados en molĆ©culas pequeƱas, tienen un blanco especĆ­fico dentro de las cĆ©lulas bacterianas y suelen tener gran afinidad por este blanco: reconocen a su blanco y normalmente no interactĆŗan con ningĆŗn otro componente celular. Como ejemplos de la manera en que funcionan los antibióticos, podemos mencionar que algunos interfieren con la sĆ­ntesis de la pared celular de los microorganismos, es decir, evitan que se puedan formar nuevas cĆ©lulas bacterianas limitando asĆ­ su reproducción; otros antibióticos pueden interferir con la integridad de la pared celular intercalĆ”ndose entre sus componentes y formando ā€œporosā€, provocando que la cĆ©lula bacteriana tenga problemas para mantener control sobre lo que entra y sale. Hay antibióticos que interfieren con la sĆ­ntesis de proteĆ­nas o de otros componentes esenciales (como el folato) dentro de las cĆ©lulas, o que evitan que el material genĆ©tico (ADN) pueda replicarse de forma adecuada. En resumen, la función en general de todos estos antibióticos es provocar problemas en la cĆ©lula bacteriana, tal que impidan su funcionamiento correcto y/o reproducción. A pesar de que el uso de antibióticos ha salvado y sigue salvando la vida de millones de personas, lamentablemente las bacterias desarrollan mecanismos para protegerse de los efectos causados por los antibióticos.

Por otro lado, las proteĆ­nas antibióticas utilizan mecanismos para combatir infecciones que son diferentes a los descritos para los antibióticos tradicionales. Hablando especĆ­ficamente de las enzimas antibióticas, recordemos que las enzimas son proteĆ­nas que catalizan reacciones quĆ­micas; por tanto, una enzima con propiedad antibiótica cataliza una reacción quĆ­mica que puede tener dos consecuencias: destruir un compuesto que sea importante para la supervivencia del agente patógeno, y sin el cual no puede multiplicarse o sobrevivir; o bien, generar un compuesto que sea nocivo para el agente patógeno. Unos ejemplos de enzimas antibióticas son aquellas que inhiben la comunicación celular (ā€œquorum quenchingā€ es el tĆ©rmino en inglĆ©s que se aplica a este fenómeno).

Los organismos patógenos se comunican entre ellos a travĆ©s de molĆ©culas pequeƱas; como resultado de esta comunicación las cĆ©lulas evalĆŗan el ambiente en el que se encuentran. Cuando este ambiente es propicio para su replicación, se pasan esta información entre ellas y envĆ­an seƱales para multiplicarse, lo cual conduce a la infección. Las enzimas antibióticas, como ya podrĆ”n anticipar, ayudan a convertir a las molĆ©culas encargadas de esta comunicación celular en otro tipo de molĆ©cula, que ya no sirve como mensajero. De esta manera, las cĆ©lulas de los patógenos nunca se enteran de que pueden multiplicarse a sus anchas y por tanto la infección no ocurre. Una de las ventajas de las proteĆ­nas antibióticas es que es mĆ”s difĆ­cil que los patógenos desarrollen resistencia, por lo que podrĆ­an constituir los antibióticos de avanzada para enfrentar un problema muy peligroso no sólo para los humanos, sino para el ambiente, que es la aparición de ā€œsuperbichosā€.

La resistencia a antibióticos favorece la aparición de ā€œsuperbichosā€.

El científico britÔnico Alexander Fleming, nacido en Escocia en 1881, descubrió el efecto antibiótico de la penicilina en 1928 evitando la proliferación de bacterias que nos enferman. Desde aquellas épocas, y sabiendo la poderosa capacidad de cambio y adaptación que les permite sobrevivir en ambientes adversos como puede ser las temperaturas extremas, los medios Ôcidos o alcalinos, e incluso la radiación, Fleming prevenía que eventualmente las bacterias desarrollarían resistencia ante cualquier antibiótico. Esto es debido a la modificación que pueden hacer en su material genético (mutaciones) o de plano a la adquisición de nuevos genes. MÔs recientemente se ha explicado la adaptación de las bacterias mediante mecanismos epigenéticos, que no necesariamente involucran cambios en la estructura genética, como se describió en este espacio.

De hecho, solo unos cuantos aƱos despuĆ©s de la comercialización de la penicilina, ya Staphilococcus aureus se habĆ­a convertido en un patógeno resistente frecuente en infecciones hospitalarias. AsĆ­, a lo largo de los aƱos las bacterias han podido evadir el efecto de algunos antibióticos generĆ”ndose algo que podemos llamar ā€œsuperbichosā€, es decir, microorganismos que son difĆ­ciles de combatir pues son resistentes a los antibióticos con los que actualmente contamos. Los ā€œsuperbichosā€ son bacterias sĆŗper resistentes a los antibióticos, sĆŗper difĆ­ciles de controlar, sĆŗper peligrosas. En la Tabla 1 se presenta una cronologĆ­a sobre la aparición de bacterias resistentes a uno o mĆ”s antibióticos tradicionales. Como ya seƱalĆ©, la bacteria se hace resistente al antibiótico mutando (cambiando) uno de sus genes o incluso adquiriendo genes nuevos que provocan que los blancos de los antibióticos dejen de ser susceptibles a los mismos.

Por ejemplo, la resistencia puede aparecer por que la bacteria adquiere un gen nuevo, que se traduce en una proteĆ­na capaz de degradar al antibiótico (como la beta-lactamasa); la resistencia tambiĆ©n puede generarse por una mutación que provoca un cambio sutil en las proteĆ­nas responsables de sintetizar la pared celular o replicar el material genĆ©tico, y que las vuelve insensibles a la presencia del antibiótico. MĆ”s aĆŗn, aquellas bacterias que generan dicha resistencia pueden transmitĆ­rsela a bacterias diferentes. La generación de ā€œsuperbichosā€ se debe principalmente a un uso desmedido y mal dosificado de los antibióticos; asĆ­ que solamente hay que tomarlos cuando el mĆ©dico los prescriba y sobre todo, terminar los tratamientos y no desechar los antibióticos sobrantes a la basura o por el drenaje de nuestra casa, aunque hayan caducado. Tanto el uso desmedido de antibióticos (en humanos y otros animales) como su desecho inadecuado contribuyen a que estos compuestos se acumulen en el ambiente y favorezcan la aparición de bacterias resistentes y otros problemas de contaminación, como se presentó en otra entrega en este espacio.

Recientemente la Organización Mundial de la Salud (OMS) actualizó la lista de bacterias que han adquirido resistencia a antibióticos y contra las cuales es imperativo desarrollar nuevos productos. De acuerdo con esta lista, la prioridad la constituyen las bacterias del gĆ©nero Acinetobacter y Pseudomonas, asĆ­ como varias enterobacterias (Escherichia coli, Klebsiella, Serratia, Proteus) y que son particularmente peligrosas en entornos hospitalarios ya que pueden provocar complicaciones graves y a menudo letales, como sepsis o neumonĆ­a. Estas bacterias han adquirido resistencia a los antibióticos de tercera generación, tales como los carbapenĆ©micos y las cefalosporinas. Otras bacterias contra las cuales tambiĆ©n es importante desarrollar nuevos antibióticos son Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Campylobacter spp, Salmonellae, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y  Shigella spp.

Investigación para el desarrollo de nuevos antibióticos.

Debido a esta situación, la comunidad médica y científica ha dedicado esfuerzos a encontrar nuevos antibióticos dentro de los que ubicamos a las enzimas. Dentro de las enzimas que tienen capacidad antibiótica destacan las lactonasas, que inhiben la comunicación celular; las lisozimas, que degradan ciertas moléculas presentes en la pared celular de las bacterias; las lactoperoxidasas, que generan moléculas pequeñas muy reactivas que pueden desactivar a las células bacterianas; la lactoferrinas que pueden secuestrar elementos esenciales para la supervivencia de las bacterias como el hierro, entre muchas otras.

Cabe mencionar que varias de estas enzimas tienen una función antibiótica en los seres vivos. AsĆ­, la lisozima es producida por los animales y estĆ” presente en secreciones como lĆ”grimas, leche humana y moco. La lactoperoxidasa y la lactoferrina las podemos encontrar en la leche de humanos, vacas y otros mamĆ­feros, y forman parte de la primera lĆ­nea de defensa del sistema inmune. Estas enzimas, de forma individual o en combinación, se utilizan actualmente en productos de uso veterinario como una opción para combatir infecciones de oĆ­dos, de piel y de heridas. Debido a la forma en la que actĆŗan, es poco probable que los microorganismos patógenos puedan desarrollar resistencia a este tipo de enzimas antibióticas. Para hacerlo, se requerirĆ­an varias mutaciones en diferentes componentes celulares, lo cual tiene menos posibilidades de ocurrir y por tanto es mĆ”s difĆ­cil que aparezca resistencia.

Para finalizar esta entrega y alimentar la imaginación de nuestros lectores, les propongo que se imaginen un mundo sin antibióticos, todos los que estÔn en las farmacias han dejado de ser efectivos y ya no contamos con herramientas para deshacernos de ellos una vez que nos han infectado. Piensen la última ocasión en que ustedes o un miembro de su familia se vio obligado a tratarse con antibióticos: ¿Qué padecimiento tenía? ¿una infección intestinal con alta fiebre y diarrea? ¿neumonía? ¿una infección bucal que ocasionaba fuertes dolores de muelas?¿problemas de riñones, las vías urinarias o de la próstata?.

Piensen en esas enfermedades que ya no matan actualmente, pero lo hacĆ­an hace algunas dĆ©cadas: las causadas por las enfermedades venĆ©reas como la sĆ­filis o la gonorrea; la tuberculosis, las infecciones causadas por heridas.  Se dice que cuando alguien estornuda le deseamos ā€œSaludā€, puesto que antes de la llegada de los antibióticos habĆ­a muchas probabilidades de que la perdiera de manera definitiva. Pero piensen tambiĆ©n en las intervenciones quirĆŗrgicas. Abrirnos serĆ” un riesgo muy alto por la posibilidad de infectarnos. No habrĆ” manera de protegernos al quedar expuestos a una infección cuando a alguien se sufra de apendicitis o incluso se le extraiga una muela. Hay entonces dos caminos: tomar conciencia de su uso, y apoyar la investigación cientĆ­fica.

Recientemente Carlos Peña documentó en este espacio que a pesar de que los laboratorios farmacéuticos han descubierto una gran cantidad de antibióticos, menos del 1 % han alcanzado a llegar a las farmacias. Señalaba que en 1998 había en el mercado mundial 20 nuevos antibióticos, principalmente producidos por hongos filamentosos y actinomicetos, y que a pesar de todos los problemas que hemos señalado, el desarrollo y aprobación de nuevos antibióticos por las agencias oficiales de Estados Unidos y Europa se limitó a 7 nuevos antibióticos. Dado el alto costo de los desarrollos, compañías de todos conocidos como Abbot, Merck y Roche han abandonado la investigación y actualmente sólo 5 laboratorios importantes se dedican a su búsqueda. De ahí que debamos enfocarnos en nuevas estrategias de búsqueda y de tratamiento.

Uno de los descubrimientos mĆ”s emocionantes en este campo ocurrió a principios del 2015. Un grupo de cientĆ­ficos de varios paĆ­ses encontraron un nuevo antibiótico, despuĆ©s de 30 aƱos de no descubrirse uno (refiriĆ©ndonos a antibióticos basados en molĆ©culas pequeƱas como las penicilinas o las cefalosporinas). Este antibiótico, bautizado como teixobactina, se obtuvo en los Estados Unidos cultivando una bacteria nunca antes descrita, contenida en una muestra de suelo de un pastizal. La molĆ©cula fue un antibiótico efectivo contra varias bacterias patógenas muy agresivas, sin mostrar la aparición de resistencia. Aparentemente, el nuevo antibiótico ejerce su función inhibiendo la sĆ­ntesis de la pared celular, proceso esencial para la multiplicación de las bacterias. Este hallazgo fue publicado en la prestigiosa revista Nature. De igual forma, Max Aldana concluĆ­a en este espacio hace tres aƱos, que entender cómo afectan los mecanismos epigenĆ©ticos el comportamiento de los microorganismos es uno de los grandes retos de la biologĆ­a de sistemas para lidiar con el fenómeno de resistencia y ganarles la batalla a los ā€œsuperbichosā€.

En Morelos contamos con una gran riqueza científica. Después de la Ciudad de México, somos el estado con mÔs investigadores per cÔpita en el país. Es importante no dejar de apoyar la generación de conocimiento, sino impulsarla. AdemÔs, podemos conectar el conocimiento que ya se tiene bien descrito, con el impulso emprendedor en el estado y otras partes del país. Tenemos los elementos para traducir estos hallazgos en bienestar para la sociedad. Sin el conocimiento que obtenemos gracias a la ciencia, el futuro se ve gris. Yo apoyo a la ciencia, ¿y tú?

Este fascinante artĆ­culo fue publicado originalmente en Academia de Ciencias de Morelos, AC.

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