Dra Marcela Ayala Aceves: En este artĆculo hablaremos sobre enzimas que pueden utilizarse como antibióticos. Cuando nos contagiamos con algĆŗn agente infeccioso bacteriano patógeno, con frecuencia debemos recurrir al tratamiento con antibióticos para combatir la infección. Los antibióticos tradicionales son medicamentos basados en molĆ©culas pequeƱas como la penicilina, la cefalosporina, la kanamicina o la amikacina, entre docenas de otras, pero cada vez se conocen mĆ”s molĆ©culas de proteĆnas que tambiĆ©n tienen capacidad de combatir a los patógenos a travĆ©s de diferentes mecanismos (agentes bioterapĆ©uticos).
¿Cómo funcionan los antibióticos?
Los antibióticos tradicionales, es decir aquellos basados en molĆ©culas pequeƱas, tienen un blanco especĆfico dentro de las cĆ©lulas bacterianas y suelen tener gran afinidad por este blanco: reconocen a su blanco y normalmente no interactĆŗan con ningĆŗn otro componente celular. Como ejemplos de la manera en que funcionan los antibióticos, podemos mencionar que algunos interfieren con la sĆntesis de la pared celular de los microorganismos, es decir, evitan que se puedan formar nuevas cĆ©lulas bacterianas limitando asĆ su reproducción; otros antibióticos pueden interferir con la integridad de la pared celular intercalĆ”ndose entre sus componentes y formando āporosā, provocando que la cĆ©lula bacteriana tenga problemas para mantener control sobre lo que entra y sale. Hay antibióticos que interfieren con la sĆntesis de proteĆnas o de otros componentes esenciales (como el folato) dentro de las cĆ©lulas, o que evitan que el material genĆ©tico (ADN) pueda replicarse de forma adecuada. En resumen, la función en general de todos estos antibióticos es provocar problemas en la cĆ©lula bacteriana, tal que impidan su funcionamiento correcto y/o reproducción. A pesar de que el uso de antibióticos ha salvado y sigue salvando la vida de millones de personas, lamentablemente las bacterias desarrollan mecanismos para protegerse de los efectos causados por los antibióticos.
Por otro lado, las proteĆnas antibióticas utilizan mecanismos para combatir infecciones que son diferentes a los descritos para los antibióticos tradicionales. Hablando especĆficamente de las enzimas antibióticas, recordemos que las enzimas son proteĆnas que catalizan reacciones quĆmicas; por tanto, una enzima con propiedad antibiótica cataliza una reacción quĆmica que puede tener dos consecuencias: destruir un compuesto que sea importante para la supervivencia del agente patógeno, y sin el cual no puede multiplicarse o sobrevivir; o bien, generar un compuesto que sea nocivo para el agente patógeno. Unos ejemplos de enzimas antibióticas son aquellas que inhiben la comunicación celular (āquorum quenchingā es el tĆ©rmino en inglĆ©s que se aplica a este fenómeno).
Los organismos patógenos se comunican entre ellos a travĆ©s de molĆ©culas pequeƱas; como resultado de esta comunicación las cĆ©lulas evalĆŗan el ambiente en el que se encuentran. Cuando este ambiente es propicio para su replicación, se pasan esta información entre ellas y envĆan seƱales para multiplicarse, lo cual conduce a la infección. Las enzimas antibióticas, como ya podrĆ”n anticipar, ayudan a convertir a las molĆ©culas encargadas de esta comunicación celular en otro tipo de molĆ©cula, que ya no sirve como mensajero. De esta manera, las cĆ©lulas de los patógenos nunca se enteran de que pueden multiplicarse a sus anchas y por tanto la infección no ocurre. Una de las ventajas de las proteĆnas antibióticas es que es mĆ”s difĆcil que los patógenos desarrollen resistencia, por lo que podrĆan constituir los antibióticos de avanzada para enfrentar un problema muy peligroso no sólo para los humanos, sino para el ambiente, que es la aparición de āsuperbichosā.
La resistencia a antibióticos favorece la aparición de āsuperbichosā.
El cientĆfico britĆ”nico Alexander Fleming, nacido en Escocia en 1881, descubrió el efecto antibiótico de la penicilina en 1928 evitando la proliferación de bacterias que nos enferman. Desde aquellas Ć©pocas, y sabiendo la poderosa capacidad de cambio y adaptación que les permite sobrevivir en ambientes adversos como puede ser las temperaturas extremas, los medios Ć”cidos o alcalinos, e incluso la radiación, Fleming prevenĆa que eventualmente las bacterias desarrollarĆan resistencia ante cualquier antibiótico. Esto es debido a la modificación que pueden hacer en su material genĆ©tico (mutaciones) o de plano a la adquisición de nuevos genes. MĆ”s recientemente se ha explicado la adaptación de las bacterias mediante mecanismos epigenĆ©ticos, que no necesariamente involucran cambios en la estructura genĆ©tica, como se describió en este espacio.
De hecho, solo unos cuantos aƱos despuĆ©s de la comercialización de la penicilina, ya Staphilococcus aureus se habĆa convertido en un patógeno resistente frecuente en infecciones hospitalarias. AsĆ, a lo largo de los aƱos las bacterias han podido evadir el efecto de algunos antibióticos generĆ”ndose algo que podemos llamar āsuperbichosā, es decir, microorganismos que son difĆciles de combatir pues son resistentes a los antibióticos con los que actualmente contamos. Los āsuperbichosā son bacterias sĆŗper resistentes a los antibióticos, sĆŗper difĆciles de controlar, sĆŗper peligrosas. En la Tabla 1 se presenta una cronologĆa sobre la aparición de bacterias resistentes a uno o mĆ”s antibióticos tradicionales. Como ya seƱalĆ©, la bacteria se hace resistente al antibiótico mutando (cambiando) uno de sus genes o incluso adquiriendo genes nuevos que provocan que los blancos de los antibióticos dejen de ser susceptibles a los mismos.
Por ejemplo, la resistencia puede aparecer por que la bacteria adquiere un gen nuevo, que se traduce en una proteĆna capaz de degradar al antibiótico (como la beta-lactamasa); la resistencia tambiĆ©n puede generarse por una mutación que provoca un cambio sutil en las proteĆnas responsables de sintetizar la pared celular o replicar el material genĆ©tico, y que las vuelve insensibles a la presencia del antibiótico. MĆ”s aĆŗn, aquellas bacterias que generan dicha resistencia pueden transmitĆrsela a bacterias diferentes. La generación de āsuperbichosā se debe principalmente a un uso desmedido y mal dosificado de los antibióticos; asĆ que solamente hay que tomarlos cuando el mĆ©dico los prescriba y sobre todo, terminar los tratamientos y no desechar los antibióticos sobrantes a la basura o por el drenaje de nuestra casa, aunque hayan caducado. Tanto el uso desmedido de antibióticos (en humanos y otros animales) como su desecho inadecuado contribuyen a que estos compuestos se acumulen en el ambiente y favorezcan la aparición de bacterias resistentes y otros problemas de contaminación, como se presentó en otra entrega en este espacio.
Recientemente la Organización Mundial de la Salud (OMS) actualizó la lista de bacterias que han adquirido resistencia a antibióticos y contra las cuales es imperativo desarrollar nuevos productos. De acuerdo con esta lista, la prioridad la constituyen las bacterias del gĆ©nero Acinetobacter y Pseudomonas, asĆ como varias enterobacterias (Escherichia coli, Klebsiella, Serratia, Proteus) y que son particularmente peligrosas en entornos hospitalarios ya que pueden provocar complicaciones graves y a menudo letales, como sepsis o neumonĆa. Estas bacterias han adquirido resistencia a los antibióticos de tercera generación, tales como los carbapenĆ©micos y las cefalosporinas. Otras bacterias contra las cuales tambiĆ©n es importante desarrollar nuevos antibióticos son Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Campylobacter spp, Salmonellae, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Shigella spp.
Investigación para el desarrollo de nuevos antibióticos.
Debido a esta situación, la comunidad mĆ©dica y cientĆfica ha dedicado esfuerzos a encontrar nuevos antibióticos dentro de los que ubicamos a las enzimas. Dentro de las enzimas que tienen capacidad antibiótica destacan las lactonasas, que inhiben la comunicación celular; las lisozimas, que degradan ciertas molĆ©culas presentes en la pared celular de las bacterias; las lactoperoxidasas, que generan molĆ©culas pequeƱas muy reactivas que pueden desactivar a las cĆ©lulas bacterianas; la lactoferrinas que pueden secuestrar elementos esenciales para la supervivencia de las bacterias como el hierro, entre muchas otras.
Cabe mencionar que varias de estas enzimas tienen una función antibiótica en los seres vivos. AsĆ, la lisozima es producida por los animales y estĆ” presente en secreciones como lĆ”grimas, leche humana y moco. La lactoperoxidasa y la lactoferrina las podemos encontrar en la leche de humanos, vacas y otros mamĆferos, y forman parte de la primera lĆnea de defensa del sistema inmune. Estas enzimas, de forma individual o en combinación, se utilizan actualmente en productos de uso veterinario como una opción para combatir infecciones de oĆdos, de piel y de heridas. Debido a la forma en la que actĆŗan, es poco probable que los microorganismos patógenos puedan desarrollar resistencia a este tipo de enzimas antibióticas. Para hacerlo, se requerirĆan varias mutaciones en diferentes componentes celulares, lo cual tiene menos posibilidades de ocurrir y por tanto es mĆ”s difĆcil que aparezca resistencia.
Para finalizar esta entrega y alimentar la imaginación de nuestros lectores, les propongo que se imaginen un mundo sin antibióticos, todos los que estĆ”n en las farmacias han dejado de ser efectivos y ya no contamos con herramientas para deshacernos de ellos una vez que nos han infectado. Piensen la Ćŗltima ocasión en que ustedes o un miembro de su familia se vio obligado a tratarse con antibióticos: ĀæQuĆ© padecimiento tenĆa? Āæuna infección intestinal con alta fiebre y diarrea? ĀæneumonĆa? Āæuna infección bucal que ocasionaba fuertes dolores de muelas?Āæproblemas de riƱones, las vĆas urinarias o de la próstata?.
Piensen en esas enfermedades que ya no matan actualmente, pero lo hacĆan hace algunas dĆ©cadas: las causadas por las enfermedades venĆ©reas como la sĆfilis o la gonorrea; la tuberculosis, las infecciones causadas por heridas. Se dice que cuando alguien estornuda le deseamos āSaludā, puesto que antes de la llegada de los antibióticos habĆa muchas probabilidades de que la perdiera de manera definitiva. Pero piensen tambiĆ©n en las intervenciones quirĆŗrgicas. Abrirnos serĆ” un riesgo muy alto por la posibilidad de infectarnos. No habrĆ” manera de protegernos al quedar expuestos a una infección cuando a alguien se sufra de apendicitis o incluso se le extraiga una muela. Hay entonces dos caminos: tomar conciencia de su uso, y apoyar la investigación cientĆfica.
Recientemente Carlos PeƱa documentó en este espacio que a pesar de que los laboratorios farmacĆ©uticos han descubierto una gran cantidad de antibióticos, menos del 1 % han alcanzado a llegar a las farmacias. SeƱalaba que en 1998 habĆa en el mercado mundial 20 nuevos antibióticos, principalmente producidos por hongos filamentosos y actinomicetos, y que a pesar de todos los problemas que hemos seƱalado, el desarrollo y aprobación de nuevos antibióticos por las agencias oficiales de Estados Unidos y Europa se limitó a 7 nuevos antibióticos. Dado el alto costo de los desarrollos, compaƱĆas de todos conocidos como Abbot, Merck y Roche han abandonado la investigación y actualmente sólo 5 laboratorios importantes se dedican a su bĆŗsqueda. De ahĆ que debamos enfocarnos en nuevas estrategias de bĆŗsqueda y de tratamiento.
Uno de los descubrimientos mĆ”s emocionantes en este campo ocurrió a principios del 2015. Un grupo de cientĆficos de varios paĆses encontraron un nuevo antibiótico, despuĆ©s de 30 aƱos de no descubrirse uno (refiriĆ©ndonos a antibióticos basados en molĆ©culas pequeƱas como las penicilinas o las cefalosporinas). Este antibiótico, bautizado como teixobactina, se obtuvo en los Estados Unidos cultivando una bacteria nunca antes descrita, contenida en una muestra de suelo de un pastizal. La molĆ©cula fue un antibiótico efectivo contra varias bacterias patógenas muy agresivas, sin mostrar la aparición de resistencia. Aparentemente, el nuevo antibiótico ejerce su función inhibiendo la sĆntesis de la pared celular, proceso esencial para la multiplicación de las bacterias. Este hallazgo fue publicado en la prestigiosa revista Nature. De igual forma, Max Aldana concluĆa en este espacio hace tres aƱos, que entender cómo afectan los mecanismos epigenĆ©ticos el comportamiento de los microorganismos es uno de los grandes retos de la biologĆa de sistemas para lidiar con el fenómeno de resistencia y ganarles la batalla a los āsuperbichosā.
En Morelos contamos con una gran riqueza cientĆfica. DespuĆ©s de la Ciudad de MĆ©xico, somos el estado con mĆ”s investigadores per cĆ”pita en el paĆs. Es importante no dejar de apoyar la generación de conocimiento, sino impulsarla. AdemĆ”s, podemos conectar el conocimiento que ya se tiene bien descrito, con el impulso emprendedor en el estado y otras partes del paĆs. Tenemos los elementos para traducir estos hallazgos en bienestar para la sociedad. Sin el conocimiento que obtenemos gracias a la ciencia, el futuro se ve gris. Yo apoyo a la ciencia, Āæy tĆŗ?
Este fascinante artĆculo fue publicado originalmente en Academia de Ciencias de Morelos, AC.