Actualidad Científica

Edición de genes en el útero, para tratar enfermedades pulmonares letales antes del nacimiento.

Mediante la edición del gen CRISPR, un equipo de Penn Medicine y Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) ha frustrado una enfermedad pulmonar letal en un modelo animal, en el que una mutación dañina causa la muerte pocas horas después del nacimiento. Este estudio mostró que la edición en el útero podría ser un enfoque nuevo y prometedor para tratar las enfermedades pulmonares antes del nacimiento.

Las afecciones pulmonares que el equipo espera resolver (enfermedades congénitas como la fibrosis quística, la deficiencia de proteína surfactante y la alfa-1 antitripsina) se caracterizan por insuficiencia respiratoria al nacer o enfermedad pulmonar crónica con pocas opciones para terapias.

Alrededor del 22 por ciento de todos los ingresos hospitalarios pediátricos se atribuyen a trastornos respiratorios, y las causas congénitas de enfermedades respiratorias a menudo son letales, a pesar de los avances en la atención y una comprensión más profunda de sus causas moleculares. Debido a que el pulmón es un órgano de barrera en contacto directo con el medio ambiente externo, la administración dirigida para corregir genes defectuosos es una terapia atractiva.

«El feto en desarrollo tiene muchas propiedades innatas que lo convierten en un receptor atractivo para la edición de genes terapéuticos», dijo el co-líder del estudio William H.

“La capacidad de curar o mitigar una enfermedad a través de la edición de genes en la gestación media a tardía antes del nacimiento y el inicio de una patología irreversible es muy emocionante. «Esto es particularmente cierto para las enfermedades que afectan los pulmones, cuya función se vuelve dramáticamente más importante en el momento del nacimiento».

Los investigadores demostraron que la administración precisa en el útero de los reactivos de edición de genes CRISPR al líquido amniótico durante el desarrollo fetal dio como resultado cambios específicos en los pulmones de los ratones. Introdujeron los editores de genes en ratones en desarrollo cuatro días antes del nacimiento, lo cual es análogo al tercer trimestre en humanos.

Las células que mostraron el mayor porcentaje de edición fueron las células epiteliales alveolares y las células secretoras de las vías respiratorias que recubren las vías respiratorias de los pulmones. En 2018, un equipo liderado por Morrisey identificó el linaje del progenitor epitelial alveolar (AEP) , que está integrado en una población más grande de células llamadas células tipo 2 alveolares.

Estas células generan surfactante pulmonar, que reduce la tensión superficial en los pulmones y evita que se colapsen con cada respiración. Los AEP son un tipo de célula estable en el pulmón y se vuelven muy lentamente, pero se replican rápidamente después de la lesión para regenerar el revestimiento de los alvéolos y restaurar el intercambio de gases.

En un segundo experimento, los investigadores utilizaron la edición de genes prenatales para reducir la gravedad de una enfermedad pulmonar intersticial llamada deficiencia de proteína C surfactante (SFTPC) en un modelo de ratón que tiene en común una mutación causante de enfermedad en el gen Sftpc humano.

El cien por ciento de los ratones no tratados con esta mutación mueren por insuficiencia respiratoria a las pocas horas de nacer. En contraste, la edición de genes prenatales para inactivar el gen Sftpc mutante dio como resultado una mejor morfología pulmonar y la supervivencia de más del 22 por ciento de los animales.

Los estudios futuros se dirigirán a aumentar la eficiencia de la edición de genes en el revestimiento epitelial de los pulmones, así como a evaluar diferentes mecanismos para llevar la tecnología de edición de genes a los pulmones. «También se están explorando diferentes técnicas de edición de genes que podrían algún día ser capaces de corregir las mutaciones exactas observadas en las enfermedades genéticas de los pulmones en los bebés», dijo Morrisey.

Referencia: Science Translational Medicine © Fuente: University of Pennsylvania.
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