Universidad de Groninga.
Biotecnología

Primera simulación de una membrana mitocondrial de tamaño completo.

Científicos de la Universidad de Groningen han desarrollado un método que combina diferentes niveles de resolución en una simulación por computadora de membranas biológicas. 

Su algoritmo vuelve a mapear un modelo a gran escala que incluye características, como la curvatura de la membrana, a su correspondiente modelo molecular de grano grueso. 

Esto les ha permitido acercarse a la gemación de membrana inducida por toxinas y simular una membrana lipídica mitocondrial de tamaño completo. Su enfoque, que fue publicado en la revista Nature Communications, abre el camino a las simulaciones de células enteras a nivel molecular.

Las simulaciones de dinámica molecular son una herramienta poderosa para estudiar los movimientos e interacciones de átomos y moléculas. Sin embargo, en muchos procesos biológicos, los cambios a gran escala.

Por ejemplo, las formas de la membrana son importantes. «Estos cambios de forma son de importancia fundamental para el funcionamiento de la célula», explica Siewert-Jan Marrink, profesor de dinámica molecular en la Universidad de Groningen. «Sin embargo, la escala de tiempo y longitud de estos cambios en la forma de la membrana son demasiado grandes para simulaciones a una resolución molecular».

Áreas dobladas

Aunque un aumento en el poder de cómputo permite simulaciones más complejas y más largas, las estructuras celulares como las mitocondrias aún están fuera del alcance. Es por eso que el grupo Molecular Dynamics ha desarrollado un algoritmo que vincula los cambios a gran escala con simulaciones de nivel molecular. 

Para las mitocondrias, comenzaron con un mapa de densidad de micrografías electrónicas. Las densidades se tradujeron en estructuras lipídicas y se utilizaron como entrada para una simulación de dinámica molecular con el campo de fuerza Martini de grano grueso (CG), previamente desarrollado por Marrink.

«La parte difícil es colocar los lípidos en la orientación correcta en este mapa de densidad, que es especialmente desafiante en las áreas dobladas», agrega Wria Pezeshkian, investigadora postdoctoral en el equipo de Marrink y coautora del artículo. 

El algoritmo permite a los usuarios agregar diferentes tipos de lípidos a la membrana, a un nivel de empaque realista. Usando este enfoque, Marrink y sus colegas pudieron simular toda la membrana lipídica de una mitocondria durante dos nanosegundos. 

Pezeshkian explica: «Esta estructura contenía más de cinco millones de lípidos, lo que significaba que la simulación tenía que tratar con 80 millones de partículas, ya que cada molécula de lípidos consta de múltiples partículas».

triangulos

Teniendo en cuenta el tamaño y la forma, la complejidad de esta simulación es mayor que cualquier simulación realizada anteriormente. «Hubiera sido posible una simulación de microsegundos, pero como no teníamos información sobre la localización de las proteínas en la membrana mitocondrial, solo contenía lípidos y, por lo tanto, es inestable», explica Marrink. Agregar esta complejidad adicional a la simulación es ciertamente posible y actualmente está en progreso.

En lugar de un mapa de densidad, la entrada para el sistema también podría ser un modelo continuo, que representa la superficie de la membrana como triángulos formados por nodos que están conectados por ‘resortes’. Tal modelo puede calcular las fuerzas generadas por la deformación de la membrana. 

El mapeo de los lípidos y las proteínas de las toxinas en las partes correspondientes de este modelo permitió a Marrink y sus colegas ampliar el comportamiento molecular en el tallo de un brote de membrana que fue inducido por la acción conjunta de muchas toxinas.

Célula sintética

«Nuestro objetivo final es simular una célula eucariota completa y hacer zoom en partes específicas de este objeto», dice Marrink. Esto está actualmente fuera del alcance, aunque el sistema actual ya permite la simulación de objetos grandes dentro de una célula, como el retículo endoplásmico o el aparato de Golgi. «Y probablemente podríamos simular un glóbulo rojo».

Una célula sintética simple pronto puede estar al alcance. Marrink está involucrado en un proyecto destinado a crear una célula sintética y poder simular procesos como la división celular ayudaría a su diseño. «Realmente nos gustaría saber qué lípidos y proteínas podrían desempeñar un papel en la constricción celular durante la división».

Mayor información: Weria Pezeshkian, Melanie König, Tsjerk A. Wassenaar and Siewert J. Marrink. «Backmapping triangulated surfaces to coarse-grained membrane models». Nature Communications, 08 May 2020.

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