Biología-Molecular

Las células recuerdan mucho más de lo que pensamos.

En una investigación que proyecta a las células como curadores de su propia historia, los científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber descubrieron que los tejidos adultos conservan una memoria, inscrita en su ADN, de las células embrionarias de las que surgieron. El descubrimiento llevó a uno aún más intrigante: que la memoria es totalmente recuperable: en ciertas condiciones, las células pueden reproducir la historia de su desarrollo a la inversa para activar los genes que estaban activos en el estado fetal.

Los hallazgos fue publicado en la revista Molecular Cell , anulan la suposición científica prevaleciente de que los tejidos adultos tienen poco rastro de sus orígenes embrionarios. El descubrimiento es especialmente relevante para el campo de la medicina regenerativa, porque sugiere que las células de los pacientes pueden ser inducidas a una etapa más temprana del desarrollo y luego permitir que maduren hasta convertirse en tejidos adultos que se pueden usar para reemplazar órganos enfermos o que fallan. También es prometedor para la investigación del cáncer, particularmente sobre la capacidad de las células cancerosas para activar los genes no utilizados durante mucho tiempo para ayudarlos a propagarse por todo el cuerpo.

«Descubrimos que las células adultas mantienen un catálogo de todos los genes en uso al principio del desarrollo, un registro de la etapa en la que se forman los órganos y los tejidos dentro del embrión», dice el autor principal del nuevo estudio, Ramesh Shivdasani, MD , PhD, “Más allá de la mera existencia de este archivo, nos sorprendió descubrir que no permanece permanentemente encerrado, sino que se puede acceder a él a través de celdas en ciertas condiciones. Las implicaciones de este descubrimiento sobre cómo pensamos acerca de las capacidades de las células y sobre el tratamiento futuro de las enfermedades degenerativas y otras enfermedades son potencialmente profundas «.

La «memoria embrionaria» descubierta por Shivdasani y sus colegas toma la forma de moléculas llamadas grupos metilo que se unen y se separan del ADN dentro de las células. La ubicación de estos grupos metilo, a qué porción del ADN se unen y en qué número, determina qué genes están activos y cuáles no. La disposición de los grupos metilo en una sección dada de ADN se conoce como su patrón de metilación.

En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en el patrón de metilación de las regiones de ADN conocidas como potenciadores. Se puede pensar en los potenciadores como claves para activar y desactivar los genes. Para activar un gen, el ADN forma un bucle que acerca al potenciador a la parte codificante del gen, la sección que contiene el plano para producir una proteína. Luego, junto con otras regiones de ADN y proteínas especializadas, el código genético incorporado en el ADN se convierte en ARN.

A lo largo del desarrollo embrionario y fetal, a medida que las células evolucionan para asumir las características específicas de los cientos de tipos de tejidos adultos, las células «están constantemente tomando decisiones sobre en qué tipo de células se convertirán», explica Shivdasani. «Este proceso, conocido como diferenciación celular, involucra a las células que activan y desactivan diferentes genes usando diferentes potenciadores». En cada etapa del desarrollo, se activan conjuntos particulares de potenciadores, al igual que las secciones individuales de una orquesta tocan durante diferentes partes de una sinfonía.

Para cuando el niño está completamente formado, el conjunto de potenciadores activos permanece prácticamente sin cambios durante el resto de la vida (aunque el hígado, por ejemplo, se hace más grande a medida que el niño crece, su identidad como hígado es consistente). En su mayor parte, los mejoradores que se usaron al principio del desarrollo pero ahora están inactivos «parece que se han cerrado», dice Shivdasani. «No parecen tener las características de la actividad».

Una de las características distintivas de los potenciadores es que ciertas secciones de ellos, donde la molécula C del código genético es seguida por la molécula G, están en gran parte desprovistos de grupos metilo, un estado conocido como hipometilación. Esto es cierto incluso para los potenciadores que se han cerrado después de que finalizó su función en el desarrollo embrionario. Sin embargo, los científicos no sabían cuán extensamente las células conservan este recuerdo de sus primeras encarnaciones, y si se puede acceder a estos recuerdos.

Los resultados del nuevo estudio fueron esclarecedores en ambos aspectos. En células intestinales de ratones adultos, Shivdasani y sus colegas encontraron un archivo casi completo de potenciadores que estaban activos en las etapas formativas del desarrollo intestinal. Además, encontraron que en ausencia de una proteína llamada Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), la mayoría de estos potenciadores reactivos volvieron a la actividad dentro de dos semanas. (PRC2 es una de las principales proteínas utilizadas por las células para desactivar genes específicos).

«Demostramos que las células adultas no solo retienen un recuerdo del período embrionario y fetal sino también que, en ciertas circunstancias, este recuerdo se puede recuperar», comenta Shivdasani. «El archivo se almacena de forma segura y se puede recuperar con notable especificidad y precisión».

En este punto, los investigadores solo pueden especular sobre por qué las células adultas conservan estos recuerdos moleculares. Una posibilidad es que son simplemente reliquias de una etapa anterior del linaje de las células: fósiles de su curso de desarrollo. Otra es que las células pueden necesitar convocar estos recuerdos, para darles vida, en efecto, a fin de generar tejido fresco para reparar el daño. «Si el cuerpo necesita regenerar el tejido que está dañado, puede ser necesario que las células dentro de ese tejido reproduzcan lo que sucedió en el embrión», afirma Shivdasani.

Los hallazgos podrían abrir un nuevo capítulo en medicina regenerativa, a medida que los científicos exploran si la memoria celular se puede aprovechar para generar tejido de reemplazo para los órganos dañados o enfermos, según los autores del estudio. Dado que dicho tejido se derivaría de las propias células de los pacientes, no habría riesgo de rechazo por parte del sistema inmunológico.

El descubrimiento también puede ser prometedor para el tratamiento del cáncer. Se cree que una de las formas en que las células cancerosas obtienen la capacidad de abandonar el tumor original y hacer metástasis es mediante la activación de genes que estaban activos durante el desarrollo fetal pero que luego se volvieron inactivos. Saber que las células mantienen un registro de sus potenciadores activos una vez puede sugerir nuevos objetivos para terapias dirigidas a detener o prevenir la metástasis en los pacientes.

Fuente: DANA-FARBER Cancer Institute.

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