Descubren que el medicamento más usado contra la diabetes tiene un efecto inesperado en el cerebro.
👤 Por Alfredo olivera
Durante décadas, la metformina ha reducido la glucosa de millones de personas, aunque todavía persisten dudas sobre cómo consigue exactamente ese efecto.
Su acción se atribuía principalmente al hígado y el intestino. Ahora, una investigación revela que una parte decisiva podría ocurrir dentro del cerebro.
El hallazgo identifica una pequeña región del hipotálamo capaz de detectar el medicamento y coordinar cambios que ayudan a controlar la glucosa corporal.
Una ruta cerebral oculta durante décadas
Los investigadores administraron dosis bajas de metformina a ratones con hiperglucemia y estudiaron una proteína cerebral llamada Rap1, relacionada con el metabolismo.
Observaron que el medicamento disminuyó la actividad de Rap1 en el hipotálamo, una estructura que regula el apetito, el gasto energético y la glucemia.
Cuando eliminaron Rap1 de determinadas neuronas cerebrales, la metformina perdió su capacidad para reducir la glucosa y mejorar su procesamiento en dosis bajas.
Sin embargo, los mismos animales continuaron respondiendo a insulina, dapagliflozina, rosiglitazona y otros tratamientos, indicando una alteración específica de la acción de la metformina.
Además, al mantener Rap1 activada artificialmente, los investigadores volvieron a bloquear el efecto del medicamento, reforzando la relación entre esta proteína y la glucemia.
El hipotálamo responde a cantidades diminutas
La atención se concentró en las neuronas SF1 del núcleo ventromedial del hipotálamo, una zona cerebral involucrada directamente en el equilibrio metabólico del organismo.
La metformina activó estas neuronas mientras reducía la actividad de Rap1. Ambos procesos resultaron necesarios para disminuir la glucosa en los animales estudiados.
Una cantidad de apenas uno a diez microgramos administrada directamente en el cerebro redujo la hiperglucemia en diferentes modelos de diabetes utilizados durante los experimentos.
El descenso apareció incluso sin alimentos disponibles y antes de que disminuyera la ingesta, descartando que el resultado dependiera únicamente de comer menos.
Estas concentraciones fueron miles de veces inferiores a las empleadas mediante administración periférica en ratones, lo que revela una marcada sensibilidad cerebral al medicamento.
Del cerebro hacia músculos e hígado
Los resultados sugieren que la metformina actuaría sobre el hipotálamo para impulsar respuestas en otros tejidos encargados de retirar, utilizar o producir glucosa.
Investigaciones anteriores del mismo equipo mostraron que inhibir Rap1 favorece la captación de glucosa muscular, disminuye su producción hepática y mejora la sensibilidad a la insulina.
Este mecanismo parece especialmente relevante con dosis bajas. En cambio, concentraciones elevadas pueden activar directamente otras rutas metabólicas presentes en el hígado y el intestino.
La investigación se realizó completamente en ratones, por lo que todavía falta confirmar cuánto contribuye esta ruta cerebral al tratamiento de personas con diabetes tipo 2.
Aun así, el estudio ayuda a explicar por qué un fármaco utilizado durante más de seis décadas continúa revelando mecanismos desconocidos sobre el control de la glucosa.
Referencias
Lin, H.-Y., Lu, W., He, Y., et al. (2025). Low-dose metformin requires brain Rap1 for its antidiabetic action. Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.adu3700
