La trisomía 21, comúnmente conocida como síndrome de Down, se presenta cuando una persona posee tres copias del cromosoma 21 en lugar de las dos habituales. Se estima que esta anomalía cromosómica ocurre en aproximadamente 1 de cada 700 nacimientos, lo que la convierte en la forma más prevalente de discapacidad intelectual de origen genético.
Desde su descubrimiento, hace más de medio siglo, la investigación acerca de este síndrome ha avanzado de manera significativa en áreas como la genética, la medicina y la biología del desarrollo. Sin embargo, eliminar la causa raíz —la presencia de ese cromosoma adicional— siempre se había visto como un desafío complejo.
En la actualidad, un grupo de investigadores ha logrado un avance sin precedentes: utilizar la herramienta de edición genética CRISPR-Cas9 para eliminar el cromosoma extra responsable del síndrome de Down en células humanas.
Este logro, descrito en la revista científica PNAS Nexus, abre la puerta a un enfoque potencialmente terapéutico que, en un futuro, podría contribuir a mitigar o incluso revertir algunas de las manifestaciones de la trisomía 21.
¿Qué es la trisomía 21?
La trisomía 21 implica la presencia de tres copias del cromosoma 21 en las células. Esta alteración genética provoca un exceso de material genético que repercute en diversas funciones orgánicas y celulares. Las manifestaciones más comunes del síndrome de Down incluyen rasgos físicos característicos, retraso en el desarrollo cognitivo y, en ocasiones, complicaciones cardiacas e inmunológicas. No obstante, la presentación clínica puede variar ampliamente de un individuo a otro.
La comprensión de los mecanismos moleculares involucrados en la trisomía 21 ha sido un reto constante. Durante décadas, la investigación se ha centrado en identificar qué genes en el cromosoma 21 podrían ser responsables de los rasgos principales. Sin embargo, la complejidad de esta región genómica y las variaciones individuales han dificultado la creación de terapias enfocadas exclusivamente en un grupo de genes.
CRISPR-Cas9: la herramienta de edición genética
CRISPR-Cas9 se basa en un sistema de defensa bacteriano, descubierto originalmente como un mecanismo de protección frente a virus invasores. En términos simples, esta técnica se compone de dos partes fundamentales:
- Cas9: Una enzima que actúa como tijera molecular, capaz de cortar el ADN.
- ARN guía: Una secuencia de ARN diseñada para dirigir a la enzima Cas9 hasta la región específica del genoma que se desea editar.
La gran versatilidad de CRISPR-Cas9 radica en su capacidad para reconocer con precisión la secuencia objetivo y generar cortes en el ADN. A partir de ahí, se pueden producir diferentes modificaciones: eliminar la región dañada, introducir material genético nuevo o, en el caso de la trisomía 21, propiciar la pérdida de un cromosoma adicional.
Dado que esta tecnología ofrece altas tasas de eficiencia y es más asequible que métodos previos de edición genética, su adopción en laboratorios de investigación y biotecnología ha sido exponencial en los últimos años.
El estudio: rescate de la trisomía 21
El estudio publicado en PNAS Nexus, explora el uso de CRISPR-Cas9 para eliminar específicamente el cromosoma 21 adicional en células humanas cultivadas in vitro con síndrome de Down. Los investigadores acuñan el término “trisomic rescue”, que alude a la corrección de la dotación cromosómica mediante la pérdida intencional de la copia extra. El resultado deseado es una línea celular con un número normal de cromosomas, conservando intacta la función de los dos cromosomas 21 restantes.
Enfoque alélico específico
Uno de los mayores desafíos es asegurarse de que el corte ocurra solo en la copia extra y no afecte los cromosomas 21 que se desean conservar. Para ello, el equipo empleó un enfoque de edición alélica específica, que distingue las variaciones únicas presentes en cada una de las copias del cromosoma 21. Así, las guías CRISPR-Cas9 se diseñaron para reconocer secuencias exclusivas del cromosoma que se quería eliminar, reduciendo los cortes en las copias normales.
Además, los científicos hallaron que al combinar las roturas en múltiples sitios del cromosoma y suprimir temporalmente algunos genes de reparación de ADN, la célula tenía una mayor tendencia a deshacerse de esa copia dañada. Dicho en otras palabras, si la célula no podía reparar de manera eficiente las roturas generadas, optaba por expulsar el cromosoma roto para evitar problemas mayores.
Verificación de la eliminación cromosómica
Para corroborar que la copia extra se había eliminado, se utilizaron técnicas de hibridación in situ fluorescente (FISH) y secuenciación del genoma completo. De esta manera, se confirmaron dos puntos críticos:
- Desaparición efectiva del cromosoma sobrante: Las células dejaban de mostrar la señal de la copia adicional en los análisis de FISH.
- Ausencia de mutaciones extensas en otros cromosomas: Los daños colaterales se limitaron principalmente al cromosoma 21 roto, sin afectar de manera significativa a la estructura de los otros cromosomas.
Al final del proceso, un porcentaje notable de células logró restablecer su dotación cromosómica a un estado disómico normal. Este resultado abre la puerta a eventuales aplicaciones terapéuticas a medio o largo plazo.
Aplicaciones futuras en terapias génicas
Aunque aún no es factible trasladar este método a la clínica, la posibilidad de eliminar el cromosoma extra constituye un avance sin precedentes. En un futuro hipotético, se podrían diseñar protocolos para aplicar CRISPR-Cas9 a células de individuos con síndrome de Down, con miras a reducir o revertir ciertas manifestaciones de la condición. Sin embargo, se necesitan ensayos exhaustivos que demuestren la seguridad y eficacia del procedimiento en modelos animales y, eventualmente, en estudios clínicos controlados.
Extensión a otras aneuploidías
El síndrome de Down no es la única alteración cromosómica que produce copias adicionales. Otras aneuploidías, como las trisomías 13 (síndrome de Patau) y 18 (síndrome de Edwards), podrían beneficiarse de un enfoque similar. Si la técnica continúa mejorándose, no se descarta que en un futuro se explore la eliminación selectiva de cromosomas extra en otras condiciones. Esto abriría nuevas vías de tratamiento para enfermedades que antes se consideraban intratables.
Consideraciones éticas
La edición genética en humanos, especialmente cuando se trata de modificar el número y la estructura cromosómica, suscita debates profundos en la comunidad científica y la sociedad en general. Es fundamental analizar los dilemas éticos que podrían surgir al intervenir de forma tan directa sobre el genoma humano. Algunos de los principales interrogantes incluyen:
- ¿Es seguro introducir cortes deliberados en el ADN a gran escala?
- ¿Existe un riesgo de provocar mutaciones no deseadas que se hereden?
- ¿Podría derivar en aplicaciones no terapéuticas, como la “mejora” genética?
Una regulación sólida y el consenso entre expertos en bioética, investigadores y legisladores serán esenciales para encauzar responsablemente el desarrollo de estas tecnologías.
Relevancia y desafíos actuales
A pesar del importante logro, la eliminación del cromosoma extra en el laboratorio no equivale aún a una cura para el síndrome de Down. La principal limitación radica en que el procedimiento se llevó a cabo en líneas celulares específicas y no en organismos vivos. Además, se requiere mayor comprensión sobre la estabilidad a largo plazo de las células editadas y sobre cómo reacciona el organismo a nivel inmunológico.
Otro de los desafíos consiste en asegurar que, en las células donde no se logra eliminar el cromosoma, la edición genética no cause daños que promuevan, por ejemplo, un comportamiento tumoral. La precisión es clave y, a pesar de los progresos, las herramientas CRISPR-Cas9 todavía pueden generar cortes fuera del blanco de manera residual.
Conclusión
El estudio que demuestra la eliminación del cromosoma extra del síndrome de Down en células humanas mediante CRISPR-Cas9 marca un nuevo hito en la biología molecular y en la medicina genética. El enfoque de rescate de trisomía 21 abre perspectivas revolucionarias para el tratamiento de esta condición, al mostrar que es posible recuperar el equilibrio genómico de una célula a través de la edición selectiva de cromosomas.
Este avance es solo el comienzo. Las investigaciones futuras deberán optimizar la técnica, ampliar los ensayos a células y tejidos más diversos, así como desarrollar métodos seguros de administración de CRISPR-Cas9 al organismo. De confirmarse su eficacia y seguridad en modelos animales y ensayos clínicos, las repercusiones podrían extenderse a otras aneuploidías e incluso a distintas patologías genéticas.
- Hashizume, R., Wakita, S., Sawada, H., et al. (2025). Trisomic rescue via allele-specific multiple chromosome cleavage using CRISPR-Cas9 in trisomy 21 cells. PNAS Nexus. DOI: 10.1093/pnasnexus/pgaf022