Un equipo de científicos del Reino Unido identificó el mecanismo detrás del endurecimiento de las arterias y demostró en estudios con animales que un medicamento genérico que se usa normalmente para tratar el acné podría ser un tratamiento eficaz para la enfermedad.
El equipo, liderado por la Universidad de Cambridge y el King’s College de Londres, descubrió que una molécula que alguna vez se pensó que solo existía dentro de las células con el propósito de reparar el ADN también es responsable del endurecimiento de las arterias, que se asocia con demencia, enfermedad cardíaca, alta presión arterial y accidente cerebrovascular.
No existe un tratamiento actual para el endurecimiento de las arterias, que es causado por la acumulación de depósitos de calcio similares a los huesos, la rigidez de las arterias y la restricción del flujo de sangre a los órganos y tejidos.
Con el apoyo de fondos de la British Heart Foundation, los investigadores encontraron que la poli (ADP ribosa), o PAR, una molécula normalmente asociada con la reparación del ADN, también impulsa la calcificación de las arterias con aspecto de hueso.
Además, al usar ratas con enfermedad renal crónica, los investigadores descubrieron que la minociclina, un antibiótico ampliamente recetado que se usa a menudo para tratar el acné, podría tratar el endurecimiento de las arterias al prevenir la acumulación de calcio en el sistema circulatorio. El estudio, resultado de más de una década de investigación fundamental, se publica en la revista Cell Reports.
“El endurecimiento de las arterias les sucede a todos a medida que envejecen y se acelera en los pacientes en diálisis, donde incluso los niños desarrollan arterias calcificadas. Pero hasta ahora no hemos sabido qué controla este proceso y, por lo tanto, cómo tratarlo”, dijo la profesora Melinda Duer. del Departamento de Química de Cambridge, quien co-dirigió la investigación como parte de una colaboración a largo plazo con la profesora Cathy Shanahan del King’s College de Londres.
“Este endurecimiento, o biomineralización, es esencial para la producción de hueso, pero en las arterias subyace en muchas enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades asociadas con el envejecimiento como la demencia”, dijo Shanahan. “Queríamos descubrir qué desencadena la formación de cristales de fosfato de calcio, y por qué parece estar concentrado alrededor del colágeno y la elastina, que constituye gran parte de la pared arterial”.
En una investigación anterior, Duer y Shanahan demostraron que el PAR, normalmente asociado con la reparación del ADN dentro de la célula, puede existir de hecho fuera de la célula y es el motor de la producción ósea. Esto llevó a los investigadores a la hipótesis de que el PAR también podría desempeñar un papel en la biomineralización. Además, PARP1 y PARP2, las enzimas dominantes productoras de PAR, se expresan en respuesta al daño al ADN y al estrés oxidativo, procesos que están asociados con la calcificación ósea y vascular.
“Podíamos ver señales del hueso que no podíamos explicar, así que buscamos moléculas de los primeros principios para resolverlo”, dijo Duer.
“Durante años pensé que el endurecimiento de las arterias estaba relacionado con el daño en el ADN, y que el daño en el ADN es una vía activada por muchos agentes, entre ellos el tabaquismo y los lípidos”, dijo Shanahan. “Cuando esta ruta está activada, controla las patologías asociadas con el envejecimiento. Si hay suficiente daño, las arterias finalmente lo reflejarán”.
Usando la espectroscopia de RMN, los investigadores encontraron que cuando las células se estresan y mueren, liberan PAR, que se une muy fuertemente a los iones de calcio. Una vez liberado, el PAR comienza a absorber el calcio en gotitas más grandes que se adhieren a los componentes de las paredes arteriales que le dan a la arteria su elasticidad, donde forman cristales ordenados y se solidifican, endureciendo las arterias.
“Nunca hubiéramos predicho que fue causada por el PAR”, dijo Duer. “Inicialmente fue un descubrimiento accidental, pero lo seguimos y nos llevó a una posible terapia”.
Una vez que descubrieron los vínculos entre el daño en el ADN, el PAR, la calcificación ósea y arterial, los investigadores buscaron una forma de bloquear esta vía mediante el uso de un inhibidor de PARP.
“Teníamos que encontrar una molécula existente que fuera barata y segura, de lo contrario, pasarían décadas antes de que recibiéramos un tratamiento”, dijo Shanahan. “Si ya se ha demostrado que algo es seguro para los humanos, el viaje a la clínica puede ser mucho más rápido”.
Trabajando en conjunto con Cycle Pharmaceuticals, una compañía con sede en Cambridge, los investigadores identificaron seis moléculas conocidas que pensaron que podrían inhibir las enzimas PARP. Experimentos detallados con estos mostraron que el antibiótico minociclina era altamente efectivo para prevenir el endurecimiento de las arterias.
“Han sido 12 años de investigación básica para llegar a este punto”, dijo Duer. “Partimos sin ninguna expectativa de encontrar un tratamiento potencial; actualmente no hay tratamiento y nadie nos hubiera creído si hubiéramos dicho en ese momento que íbamos a curar el endurecimiento de las arterias”.
La tecnología ha sido patentada y ha sido licenciada a Cycle Pharmaceuticals por Cambridge Enterprise, el brazo de comercialización de la Universidad. Los investigadores esperan realizar una prueba de prueba de principio en pacientes en los próximos 12 a 18 meses.
“La calcificación de los vasos sanguíneos es un factor de riesgo bien conocido para varias enfermedades cardíacas y circulatorias, y puede provocar hipertensión arterial y, en última instancia, un ataque cardíaco potencialmente mortal”, dijo el profesor Jeremy Pearson, Director Médico Asociado de la British Heart Foundation. “Ahora, los investigadores han demostrado cómo se produce la calcificación de las paredes de los vasos sanguíneos y cómo el proceso difiere de la formación ósea normal.
Al hacerlo, han podido identificar un tratamiento potencial para reducir la calcificación de los vasos sanguíneos sin ningún efecto adverso, este tipo de tratamiento beneficiaría a muchas personas y esperamos con impaciencia los resultados de los ensayos clínicos anticipados que analizan si este medicamento cumple con su promesa inicial”.
Referencia: Mayor información en Cell Reports.