Los hombres tienden a perder el cromosoma Y de sus células a medida que envejecen. Sin embargo, dado que el cromosoma Y contiene pocos genes aparte de los de la determinación masculina, se creía que esta pérdida no afectaría la salud.
Pero en los últimos años ha aumentado la evidencia de que cuando las personas que tienen un cromosoma Y lo pierden, la pérdida se asocia con enfermedades graves en todo el cuerpo, lo que contribuye a una esperanza de vida más corta.
Pérdida de la Y en hombres mayores
Nuevas técnicas para detectar genes del cromosoma Y muestran una pérdida frecuente del cromosoma Y en los tejidos de hombres mayores. El aumento con la edad es evidente: el 40 % de los hombres de 60 años presenta pérdida del cromosoma Y, pero el 57 % de los de 90 años. Factores ambientales como el tabaquismo y la exposición a carcinógenos también influyen.
La pérdida de Y ocurre solo en algunas células, y sus descendientes nunca la recuperan. Esto crea un mosaico de células con y sin Y en el cuerpo. Las células sin Y crecen más rápido que las células normales en cultivo, lo que sugiere que podrían tener una ventaja en el cuerpo y en los tumores.
El cromosoma Y es particularmente propenso a errores durante la división celular: puede quedar rezagado en una pequeña bolsa de membrana que se pierde. Por lo tanto, cabría esperar que los tejidos con células que se dividen rápidamente sufrieran más por la pérdida del cromosoma Y.
¿Por qué debería importar la pérdida del gen Y pobre?
El cromosoma Y humano es un cromosoma pequeño y peculiar, que contiene solo 51 genes codificadores de proteínas (sin contar las copias múltiples), en comparación con los miles presentes en otros cromosomas. Desempeña funciones cruciales en la determinación del sexo y la función espermática, pero se creía que no tenía ninguna otra función.
El cromosoma Y se pierde con frecuencia durante el cultivo celular en el laboratorio. Es el único cromosoma que puede perderse sin destruir la célula. Esto sugiere que ninguna función específica codificada por los genes Y es necesaria para el crecimiento y la función celular.
De hecho, los machos de algunas especies de marsupiales eliminan el cromosoma Y en las primeras etapas de su desarrollo, y la evolución parece estar prescindiendo de él rápidamente. En los mamíferos, el cromosoma Y se ha ido degradando durante 150 millones de años y ya se ha perdido y reemplazado en algunos roedores.
Por lo tanto, la pérdida de Y en el tejido corporal a una edad avanzada seguramente no debería ser un drama.
Asociación de la pérdida de Y con problemas de salud
A pesar de su aparente inutilidad para la mayoría de las células del cuerpo, cada vez hay más pruebas de que la pérdida de Y está asociada a graves problemas de salud, entre ellos enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y cáncer.
La pérdida de frecuencia Y en las células renales está asociada con la enfermedad renal.
Varios estudios muestran actualmente una relación entre la pérdida de Y y las enfermedades cardíacas. Por ejemplo, un amplio estudio alemán reveló que los hombres mayores de 60 años con alta frecuencia de pérdida de Y presentaban un mayor riesgo de infarto.
La pérdida de Y también se ha vinculado con la muerte por COVID-19, lo que podría explicar la diferencia de mortalidad entre sexos. Se ha detectado una frecuencia diez veces mayor de pérdida de Y en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Varios estudios han documentado la asociación entre la pérdida del gen Y y diversos tipos de cáncer en hombres. También se asocia con un pronóstico más desfavorable para quienes padecen cáncer. La pérdida del gen Y es común en las propias células cancerosas, entre otras anomalías cromosómicas.
¿La pérdida de Y causa enfermedad y mortalidad en hombres mayores?
Es difícil determinar las causas de la relación entre la pérdida de Y y los problemas de salud. Estos pueden deberse a problemas de salud que causan la pérdida de Y, o quizás a un tercer factor que podría causar ambos.
Ni siquiera las asociaciones sólidas pueden demostrar causalidad. La asociación con enfermedades renales o cardíacas podría deberse, por ejemplo, a la rápida división celular durante la reparación de órganos.
Las asociaciones con el cáncer podrían reflejar una predisposición genética a la inestabilidad genómica. De hecho, estudios de asociación del genoma completo muestran que la pérdida de la frecuencia del gen Y es aproximadamente un tercio genética, involucrando a 150 genes identificados, principalmente involucrados en la regulación del ciclo celular y la susceptibilidad al cáncer.
Sin embargo, un estudio con ratones apunta a un efecto directo. Investigadores trasplantaron células sanguíneas deficientes en Y a ratones irradiados, quienes posteriormente mostraron una mayor frecuencia de patologías relacionadas con la edad, incluyendo un deterioro de la función cardíaca y la consiguiente insuficiencia cardíaca.
De manera similar, la pérdida de Y de las células cancerosas parece afectar directamente el crecimiento celular y la malignidad, posiblemente provocando el melanoma ocular, que es más frecuente en los hombres.
Papel del Y en las células del cuerpo
Los efectos clínicos de la pérdida del cromosoma Y sugieren que este desempeña funciones importantes en las células del cuerpo. Pero, dado el escaso número de genes que alberga, ¿cómo?
El gen SRY, determinante de la masculinidad y que se encuentra en el cromosoma Y, se expresa ampliamente en el cuerpo. Sin embargo, el único efecto atribuido a su actividad en el cerebro es su complicidad en la enfermedad de Parkinson. Además, cuatro genes esenciales para la producción de espermatozoides solo están activos en los testículos.
Pero entre los otros 46 genes del cromosoma Y, varios se expresan ampliamente y desempeñan funciones esenciales en la actividad y regulación génica. Varios son conocidos supresores del cáncer.
Todos estos genes tienen copias en el cromosoma X, por lo que tanto hombres como mujeres tienen dos copias. Es posible que la ausencia de una segunda copia en las células sin cromosoma Y cause algún tipo de desregulación.
Además de estos genes codificadores de proteínas, el cromosoma Y contiene muchos genes no codificantes. Estos se transcriben en moléculas de ARN, pero nunca se traducen en proteínas. Al menos algunos de estos genes no codificantes parecen controlar la función de otros genes.
Esto podría explicar por qué el cromosoma Y puede afectar la actividad de genes en muchos otros cromosomas. La pérdida del cromosoma Y afecta la expresión de algunos genes en las células que producen glóbulos rojos, así como otros que regulan la función inmunitaria. También puede afectar indirectamente la diferenciación de los tipos de glóbulos rojos y la función cardíaca.
El ADN del cromosoma Y humano fue secuenciado en su totalidad hace apenas un par de años, por lo que con el tiempo podremos descubrir cómo determinados genes causan estos efectos negativos para la salud.
Jenny Graves, Distinguished Professor of Genetics and Vice Chancellor’s Fellow, La Trobe University.