Los científicos revelan un secreto oculto de la eterna juventud.

¿Podemos ser jóvenes para siempre, o incluso recuperar la juventud perdida?

La investigación del laboratorio del profesor Julian Chen en la Escuela de Ciencias Moleculares de la Universidad Estatal de Arizona descubrió recientemente un paso crucial en el ciclo catalítico de la enzima telomerasa. Este ciclo catalítico determina la capacidad de la enzima telomerasa humana para sintetizar «repeticiones» de ADN (segmentos de ADN específicos de seis nucleótidos) en los extremos de los cromosomas, y así proporcionar inmortalidad en las células. La comprensión del mecanismo subyacente de la acción de la telomerasa ofrece nuevas vías hacia una terapéutica eficaz contra el envejecimiento.

Las células humanas típicas son mortales y no pueden renovarse para siempre. Como lo demostró Leonard Hayflick hace medio siglo, las células humanas tienen una vida útil replicativa limitada, y las células más viejas alcanzan este límite antes que las células más jóvenes. Este «límite de Hayflick» de la vida útil celular está directamente relacionado con el número de repeticiones únicas de ADN encontradas en los extremos de los cromosomas que contienen material genético. Estas repeticiones de ADN son parte de las estructuras protectoras de protección, denominadas «telómeros», que protegen los extremos de los cromosomas de reordenamientos de ADN no deseados e injustificados que desestabilizan el genoma.

Cada vez que la célula se divide, el ADN telomérico se contrae y finalmente no podrá asegurar los extremos del cromosoma. Esta reducción continua de la longitud de los telómeros funciona como un «reloj molecular» que cuenta hasta el final del crecimiento celular. La capacidad disminuida para que las células crezcan está fuertemente asociada con el proceso de envejecimiento, y la reducción de la población celular contribuye directamente a la debilidad, la enfermedad y la falla orgánica.

La fuente de la juventud a nivel molecular.

Contrarrestar el proceso de contracción del telómero es la enzima, la telomerasa, que posee la clave para retrasar o incluso revertir el proceso de envejecimiento celular. La telomerasa compensa el envejecimiento celular al alargar los telómeros, agregando nuevamente las repeticiones de ADN pérdidas para agregar tiempo a la cuenta regresiva del reloj molecular, extendiendo efectivamente la vida útil de la célula. La telomerasa alarga los telómeros sintetizando repetidamente repeticiones muy cortas de ADN de seis nucleótidos, los bloques de construcción del ADN, con la secuencia «GGTTAG» en los extremos del cromosoma a partir de una plantilla de ARN ubicada dentro de la enzima. Sin embargo, la actividad de la enzima telomerasa es insuficiente para restaurar completamente las repeticiones de ADN telomérico perdido, ni para detener el envejecimiento celular.

La reducción gradual de los telómeros afecta negativamente la capacidad replicativa de las células madre adultas humanas, las células que restauran los tejidos dañados y / o reponen los órganos del envejecimiento en nuestros cuerpos. La actividad de la telomerasa en las células madre adultas simplemente ralentiza la cuenta atrás del reloj molecular y no inmortaliza completamente estas células. Por lo tanto, las células madre adultas se agotan en los individuos de edad debido al acortamiento de la longitud de los telómeros que resulta en un aumento de los tiempos de curación y la degradación del tejido orgánico de poblaciones celulares inadecuadas.

Aprovechando todo el potencial de la telomerasa.

Comprender la regulación y la limitación de la enzima telomerasa promete revertir el acortamiento de los telómeros y el envejecimiento celular con el potencial de extender la vida humana y mejorar la salud y el bienestar de las personas mayores. La investigación del laboratorio de Chen y sus colegas, Yinnan Chen, Joshua Podlevsky y Dhenugen Logeswaran, descubrió recientemente un paso crucial en el ciclo catalítico de la telomerasa que limita la capacidad de la telomerasa para sintetizar las repeticiones teloméricas de ADN en los extremos de los cromosomas.

«La telomerasa tiene un sistema de frenado incorporado para garantizar la síntesis precisa de las repeticiones correctas del ADN telomérico. Este freno de protección, sin embargo, también limita la actividad general de la enzima telomerasa», dijo el profesor Chen. «Encontrar una manera de liberar adecuadamente los frenos de la enzima telomerasa tiene el potencial de restaurar la pérdida de la longitud de los telómeros de las células madre adultas e incluso revertir el envejecimiento celular en sí».

Este freno intrínseco de la telomerasa se refiere a una señal de pausa, codificada dentro de la plantilla de ARN de la telomerasa, para que la enzima detenga la síntesis de ADN al final de la secuencia ‘GGTTAG’. Cuando la telomerasa reinicia la síntesis de ADN para la próxima repetición de ADN, esta señal de pausa sigue activa y limita la síntesis de ADN. Además, la revelación del sistema de frenos finalmente resuelve el misterio de décadas de por qué un solo nucleótido específico estimula la actividad de la telomerasa. Al apuntar específicamente a la señal de pausa que evita el reinicio de la síntesis de repetición del ADN, la función enzimática de la telomerasa se puede sobrecargar para evitar mejor la reducción de la longitud del telómero, con el potencial de rejuvenecer el envejecimiento de las células madre adultas humanas.

Las enfermedades humanas que incluyen disqueratosis congénita, anemia aplásica y fibrosis pulmonar idiopática se han relacionado genéticamente con mutaciones que afectan negativamente la actividad de la telomerasa y / o aceleran la pérdida de la longitud de los telómeros. Este acortamiento acelerado de los telómeros se parece mucho al envejecimiento prematuro con un mayor deterioro de los órganos y una menor duración de la vida del paciente a partir de poblaciones de células críticamente insuficientes. El aumento de la actividad de la telomerasa es el medio aparentemente más prometedor para tratar estas enfermedades.

Si bien el aumento de la actividad de la telomerasa podría llevar a los jóvenes a las células envejecidas y curar enfermedades prematuras similares a la del envejecimiento, demasiada cosa buena puede ser perjudicial para el individuo. Así como las células madre jóvenes utilizan la telomerasa para compensar la pérdida de la longitud de los telómeros, las células cancerosas emplean la telomerasa para mantener su crecimiento aberrante y destructivo. El aumento y la regulación de la función de la telomerasa deberán realizarse con precisión, recorriendo una línea estrecha entre el rejuvenecimiento celular y un mayor riesgo de desarrollo de cáncer.

A diferencia de las células madre humanas, las células somáticas constituyen la gran mayoría de las células en el cuerpo humano y carecen de actividad telomerasa. La deficiencia de telomerasa de las células somáticas humanas reduce el riesgo de desarrollo de cáncer, ya que la telomerasa alimenta el crecimiento descontrolado de células cancerosas. Por lo tanto, los medicamentos que aumentan la actividad de la telomerasa de forma indiscriminada en todos los tipos de células no son deseados. Hacia el objetivo de aumentar con precisión la actividad de la telomerasa de forma selectiva dentro de las células madre adultas, este descubrimiento revela el paso crucial en el ciclo catalítico de la telomerasa como un nuevo objetivo farmacológico importante. Los medicamentos de molécula pequeña pueden seleccionarse o diseñarse para aumentar la actividad de la telomerasa exclusivamente dentro de las células madre para el tratamiento de enfermedades, así como terapias antienvejecimiento sin aumentar el riesgo de cáncer.

Fuente: Arizona State university.
Referencia: The EMBO Journal.

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